207844-01-7
207844-01-7 結(jié)構(gòu)式
基本信息
米格列奈(鈣)(二水合物)
(2S)-2-芐基-3-(順式全氫異吲哚-2-羰基)丙酸鈣二水合物
米格列奈鈣
(aS,3aR,7aS)-Octahydro-gamma-oxo-alpha-(phenylmethyl)-2H-isoindole-2-butanoic acid calcium salt dihydrate
(S)-2-Benzyl-4-oxo-4-(cis-perhydroisoindol-2-yl)butyric acid calcium salt dihydrate
Mitiglinide calcium
3006 MITIGLINIDE CALCIUM HYDRATE
2H-ISOINDOLE-2-BUTANOICACID,OCTAHYDRO-G-OXO-A-(PHENYLMETHYL)-,CALCIUMSALT,DIHYDRATE
2H-ISOINDOLE-2-BUTANOIC ACID, OCTAHYDRO-GAMMA-OXO-ALPHA-(PHENYLMETHYL)-, CALCIUM SALT, DIHYDRATE, (AS,3AR,7AS)-
(S)-2-Benzyl-4-oxo-4-(cis-perhydroisoindol-2-yl)butyric Acid Calcium Salt Hydrate
KAD-1229 Calcium Hydrate
物理化學(xué)性質(zhì)
常見(jiàn)問(wèn)題列表
步驟1：2-芐叉丁二酸的制備
將甲醇鈉(9kg)和甲醇(48L)投入到100L反應(yīng)釜中，攪拌溶解后，打入50L高位槽 中。將丁二酸二甲酯(20kg)投入到200L反應(yīng)釜中，加熱回流，快速滴加高位槽中甲醇鈉的甲 醇溶液，滴畢回流反應(yīng)30min，回流狀態(tài)下滴加苯甲醛(10.9kg)，滴畢回流攪拌3～5h，HPLC 檢測(cè)苯甲醛反應(yīng)完成，滴加4N NaOH水溶液(38L)，滴畢回流反應(yīng)4～6h，冷至室溫，用6N HCl 調(diào)PH≤2，固體析出，離心，真空干燥得淡黃色固體19kg，即中間體1，收率90％。
步驟2：(S)- 2-芐基丁二酸的制備
檢測(cè)200L高壓氫化反應(yīng)釜?dú)饷苄裕瑢⒅虚g體1(19kg)、甲醇(95L)和含5％Ru(OAc)2 [(S)-BINAP]的分子篩(SBA-15)載體催化劑(0.95kg，自制)投入到反應(yīng)釜中， 用N2置換反 應(yīng)釜內(nèi)空氣后，加熱至50℃，常壓通氫10h，冷卻，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，所得固體用乙酸 乙酯重結(jié)晶，真空干燥得類白色固體15.5kg，即中間體2，收率81％，手性純度99.5％e.e.。
步驟3：2-(S)-芐基-4-氧代-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸
在500L的反應(yīng)釜中，加入乙酸乙酯(225L)，三乙胺(1.8kg)、咪唑(9.8kg)和中間體 2(15kg)，攪拌冷卻至-10℃，滴入氯化亞砜(17.2kg)，滴加完畢，在-10℃～-5℃下繼續(xù)攪拌 6h，滴加入順-全氫異吲哚(9kg)，滴畢，于室溫下攪拌反應(yīng)18h，向反應(yīng)液中加入1N鹽酸 (150L)攪拌1h后，分液，有機(jī)層水洗，用1N的氫氧化鈉溶液(100L×3)提取，合并水層，用乙 酸乙酯洗滌(50L)，取水層用1N的鹽酸調(diào)至PH＝3，水層用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并有 機(jī)層，飽和食鹽水(50L×3)洗滌，有機(jī)層用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮得到油狀物 19.8kg，即中間體3收率：87％。
步驟4：米格列奈鈣的制備
將中間體3(19.8kg)和無(wú)水乙醇(99L)投入到200L反應(yīng)釜中，攪拌溶解，加入2N氫 氧化鈉溶液(35L)，混勻后分批打入高位槽中。向500L反應(yīng)釜中加入5％氯化鈣水溶液 (155L)，攪拌，滴加高位槽溶液，滴畢劇烈攪拌反應(yīng)3～5h，離心，將濾餅用95％乙醇(99L)重 結(jié)晶打漿，離心，真空干燥(50℃/0.09MPa)，得目標(biāo)化合物Ⅰ米格列奈鈣16.1kg，收率73％。
米格列奈鈣是繼瑞格列奈、那格列奈后的第三個(gè)格列奈類降糖藥，由日本桔生制藥公司（Kissei）研制成功，于2004年1月29日獲得日本厚生省批準(zhǔn)，2004年5月首次在日本上市，用于治療2型糖尿病。是作為早期及輕重度Ⅱ型糖尿病患者的一線治療藥物，具有“體外胰島”之美稱。臨床試驗(yàn)表明，本類藥物是迄今為止在療效和安全性方面均優(yōu)于其它的降糖藥，是新型速效促胰島細(xì)胞分泌胰島素的“餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑” ，適用于經(jīng)飲食和運(yùn)動(dòng)療法不能有效控制高血糖的2型糖尿病患者，主要用于控制餐后高血糖。
本品可使胰島β細(xì)胞上的K+-ATP通道關(guān)閉，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加而使細(xì)胞外含胰島素的囊泡脫粒，從而刺激胰島素的分泌。體外實(shí)驗(yàn)表明, 米格列奈鈣能刺激離體倉(cāng)鼠胰島細(xì)胞分泌胰島素。電生理研究表明，本品能抑制ATP敏感K+通道的開(kāi)放程度，在濃度為10μmol/L時(shí)，可使該通道完全阻斷，能刺激Ca2+進(jìn)入細(xì)胞。在葡萄糖存在的情況下，米格列奈鈣能劑量依賴性地刺激大鼠離體胰腺和離體灌注胰腺分泌胰島素。
米格列奈與那格列奈都是速效的促胰島素分泌藥物，但米格列奈表現(xiàn)出更顯著的改善餐后高血糖作用。這種藥效上的差別表現(xiàn)為，米格列奈促進(jìn)HIT-T15細(xì)胞分泌胰島素的作用大約是那格列奈的100倍，對(duì)于Ⅱ型糖尿病動(dòng)物的促進(jìn)胰島素分泌作用比那格列奈更為顯著。