196618-13-0
中文名稱
奧司他韋
英文名稱
Oseltamivir
CAS
196618-13-0
分子式
C16H28N2O4
分子量
312.4
MOL 文件
196618-13-0.mol
更新日期
2024/10/30 09:51:03
196618-13-0 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
達(dá)菲奧塞米韋
奧司他韋
奧司他韋磷酸酯
奧司他韋(含磷酸鹽)
OSELTAMIVIR奧司他韋
(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯
英文別名
TaMvirTAMIFLU
GS 4104
GOP-A-Flu
OSELTAMIVIR
OSTELTAMIVIR
TaMiflu-Free
Oseltamivir (free base)
(3R,5S)-ethyl 4-acetamido-5-amino-3-(pentan-3-yloxy)cyclohex-1-enecarboxylate
(3R,4R,5S)-Ethyl 4-acetamido-5-amino-3-(pentan-3-yloxy)cyclohex-1-enecarboxylate
所屬類別
原料藥：抗病毒類藥物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)107-108 °C
沸點(diǎn)473.3±45.0 °C(Predicted)
密度1.08±0.1 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件Keep in dark place,Sealed in dry,2-8°C
溶解度Chloroform (Sparingly), DMSO (Slightly), Ethyl Acetate (Slightly), Methanol (Slightly)
酸度系數(shù)(pKa)7.7 (25°); 6.6 (70°)
形態(tài)固體
顏色灰白色至淺米色
穩(wěn)定性吸濕性
CAS 數(shù)據(jù)庫196618-13-0
安全數(shù)據(jù)
常見問題列表
抗流感藥
磷酸奧司他韋(oseltamivir phosphate)是1999年上市的神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑抗流感藥，商品名Tamiflu(特敏福，亦稱“達(dá)菲”)。它首先由吉利德科技(Gilead Sciences)發(fā)現(xiàn)，隨后與羅氏公司(Roche)聯(lián)合開發(fā)并在美國獲準(zhǔn)上市。磷酸奧司他韋是第一個(gè)口服有效的神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑藥物，對(duì)流感A型和B型病毒均有效。奧司他韋口服后經(jīng)肝臟和腸道酯酶迅速催化轉(zhuǎn)化為其活性代謝物奧司他韋羧酸，奧司他韋羧酸的構(gòu)型與神經(jīng)氨酸的過渡態(tài)相似，能夠競(jìng)爭(zhēng)性地與流感病毒神經(jīng)氨酸酶(NA)的活動(dòng)位點(diǎn)結(jié)合，因而是一種強(qiáng)效的高選擇性的流感病毒NA抑制劑(NAIs)，它主要通過干擾病毒從被感染的宿主細(xì)胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。因此，磷酸奧司他韋屬于前體藥物。目前，磷酸奧司他韋(達(dá)菲)仍然是公認(rèn)的已經(jīng)上市藥物中治療甲型H1N1流感最有效的藥物之一，2004年7月在我國獲準(zhǔn)上市。
藥理作用
磷酸奧司他韋是其活性代謝產(chǎn)物的藥物前體，其活性代謝產(chǎn)物(奧司他韋羧酸鹽)是選擇性的流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑。神經(jīng)氨酸酶是病毒表面的一種糖蛋白酶，其活性對(duì)新形成的病毒顆粒從被感染細(xì)胞中釋放和感染性病毒在人體內(nèi)進(jìn)一步播散至關(guān)重要。磷酸奧司他韋的活性代謝產(chǎn)物能夠抑制甲型和乙型流感病毒的神經(jīng)氨酸酶活性。在體外對(duì)病毒神經(jīng)氨酸酶活性的半數(shù)抑制濃度低至納克水平。在體外觀察到活性代謝產(chǎn)物抑制流感病毒生長(zhǎng)，在體內(nèi)也觀察到其抑制流感病毒的復(fù)制和致病性。本品通過抑制病毒從被感染的細(xì)胞中釋放，從而減少了甲型或乙型流感病毒的播散。對(duì)自然獲得的和實(shí)驗(yàn)室性流行性感冒進(jìn)行的研究顯示：應(yīng)用磷酸奧司他韋并沒有影響人體對(duì)感染產(chǎn)生正常的體液免疫反應(yīng)。對(duì)滅活疫苗的抗體反應(yīng)并沒有受磷酸奧司他韋治療的影響。本信息由ChemicalBook的曉楠編輯整理。
藥動(dòng)學(xué)
【吸收】口服給藥后，奧司他韋很容易被胃腸道吸收，大部分被肝、腸酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。至少75%的口服劑量以活性代謝產(chǎn)物的形式進(jìn)人體循環(huán)。同活性代 謝物相比，藥物前體的存在小于5%。藥物 前體和其代謝產(chǎn)物的血漿濃度與服用劑量成比例，并且不受進(jìn)食影響。【分布】活性代謝產(chǎn)物的平均分布容積在人體中大約是23 L。對(duì)白鼬，大鼠和兔的研究顯示，藥物的活性部分可以到達(dá)所有被流 感病毒侵犯的靶組織。研究顯示，在口服給予磷酸奧司他韋后，其活性代謝產(chǎn)物在肺、氣 管、支氣管肺泡灌洗液、鼻黏膜、中耳這些部分都有積聚?；钚源x產(chǎn)物與人血漿蛋白的結(jié)合可以忽略不計(jì)(大約3%)。
【代謝】磷酸奧司他韋大部分被位于肝臟和腸道的酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。磷酸奧司他韋或其活性代謝產(chǎn)物都不是主要細(xì)胞色素同工酶的底物或抑制劑。所以不大可能因?yàn)檫@些酶的競(jìng)爭(zhēng)抑制而引發(fā)藥物間相互作用。
【消除】吸收的奧司他韋主要(>90%)通 過轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物而清除。活性代謝產(chǎn)物不再被進(jìn)一步代謝，而是由尿排泄。在大多數(shù)受試者，活性代謝產(chǎn)物的達(dá)峰血漿濃度以半衰期6～10 h降低。超過99%的活性代謝產(chǎn)物由腎臟排泄。腎臟的清除率(18.8 L/ h)，超過腎小球?yàn)V過率(7.5 L/h)，表明除了腎小球?yàn)V過外，還有腎小管排泄這一途徑。 口服經(jīng)放射性物質(zhì)標(biāo)記過的藥物后，只有不超過20%的劑量由糞便排泄。
適應(yīng)癥
奧司他韋是第一個(gè)被制成口服制劑的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，用于預(yù)防和治療流行性感冒(主要為甲型和乙型流感)。它可以在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化成為對(duì)流感病毒神經(jīng)氨酸酶有抑制作用的活性代謝物。已知流感病毒的復(fù)制周期分為以下階段反復(fù)進(jìn)行：病毒表面的糖蛋白激血素(HA)水解激活→HA與細(xì)胞表面特異的神經(jīng)氨酸酶受體結(jié)合→宿主細(xì)胞攝粒，病毒與核內(nèi)體膜融合→核殼體脫去外殼→增殖(合成病毒RNA和mRNA)→新生成的病毒在神經(jīng)氨酸酶作用下從宿主細(xì)胞表面釋放。奧司他韋的活性代謝物可以抑制甲、乙型流感病毒顆粒的釋放和傳播。本品口服后活性代謝物可以進(jìn)入氣管、肺泡、鼻黏膜等流感病毒所在的部位。半衰期6～10小時(shí)，主要由腎臟排泄。本品除可治療流感外，對(duì)流感也有預(yù)防作用。合成方法
1，4-丁二烯451和丙烯酸三氟乙酯452在(S)-脯氨酸衍生的手性催化劑存在下發(fā)生高度區(qū)域和立體選擇性Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)，生成光學(xué)純(>97% ee) 的環(huán)己烯-4-羧酸三氟乙酯450，收率達(dá)97%，接著在三氟乙醇中與氨發(fā)生氨解反應(yīng)定量得 到環(huán)己烯-4-羧酰胺449，再用三氟甲磺酸三甲基硅基酯(TMSOTf)和三乙胺在戊烷中于 0℃～23℃條件下處理30 min后，與碘在乙醚和四氫呋喃(10：1)中于0℃～23℃條件下反 應(yīng)2 h制得碘代內(nèi)酰胺產(chǎn)物448，收率達(dá)84%。中間體448與碳酸酐二叔丁基酯(BOC2O)反應(yīng)得到其內(nèi)酰胺N-叔丁氧羰基(Boc)保 護(hù)的碘代內(nèi)酰胺產(chǎn)物447，收率達(dá)99%，接著在有機(jī)堿1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一烯 (DBU)作用下發(fā)生碘消除反應(yīng)得到N-Boc保護(hù)的環(huán)己烯內(nèi)酰胺產(chǎn)物446，收率達(dá)96%，繼 而與N-溴代丁二酰亞胺(NBS)在偶氮二異丁腈(AIBN)催化下在四氯化碳中回流反應(yīng)2 h 得到雙鍵移位的N-Boc保護(hù)的溴代環(huán)己烯內(nèi)酰胺產(chǎn)物445，收率達(dá)95%。
中間體445用無機(jī)堿碳酸銫的乙醇液處理，發(fā)生溴消除及內(nèi)酰胺開環(huán)反應(yīng)定量得到5- 叔丁氧羰酰氨基-1，3-環(huán)己二烯-1-羧酸乙酯444，再在路易氏酸SnBr4催化下于-40℃的 乙腈中，與N-溴代乙酰胺(NBA)發(fā)生完全的區(qū)域和立體選擇性雙鍵加成反應(yīng)生成3-乙酰 氨基-4-溴-5-叔丁氧羰酰氨基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯443，收率達(dá)75%;繼而在-40℃的 二甲醚中，與四正丁基溴化銨和非親核性強(qiáng)堿雙-(三甲基硅基)氨基鉀(KHMDS)反應(yīng)10 min 便關(guān)環(huán)得到氮雜環(huán)丙烷產(chǎn)物N-乙?；?3，4-環(huán)亞氨基-5-叔丁氧羰酰氨基-1-環(huán)己烯-1-羧 酸乙酯442，收率達(dá)82%;接著，用3-戊醇在催化量三氟甲磺酸銅的作用下，于0℃對(duì)其氮雜環(huán) 丙烷環(huán)發(fā)生高度立體及區(qū)域選擇性開環(huán)反應(yīng)得到(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨 基-5-叔丁氧羰酰氨基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯441，收率達(dá)61%。最后，中間體441在乙醇 中與磷酸反應(yīng)，在脫去叔丁氧羰基(Boc)保護(hù)的同時(shí)，與磷酸成鹽得到磷酸奧司他韋424。
圖2為人工合成奧司他韋化學(xué)反應(yīng)路線圖。 該合成路線由1990年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者哈佛大學(xué)著名化學(xué)家Corey E.J.于2006年6月研究報(bào)道。Corey合成路線具有以下顯著優(yōu)點(diǎn)：①原料廉價(jià)并能充足供應(yīng)；②避免了易爆炸的疊氮類中間體的合成；③總收率比較高(～30%)；④實(shí)現(xiàn)了對(duì)映異構(gòu)、區(qū)域選擇和非對(duì)映異構(gòu)的選擇性合成控制。
藥物相互作用
藥理和藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)表明，磷酸奧司他韋和其他藥物之間基本上沒有明顯臨床意義的相互作用。西咪替丁不影響奧司他韋或其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度。
聯(lián)合給藥丙磺舒，由于腎小管對(duì)活性產(chǎn)物的分泌降低，導(dǎo)致活性代謝產(chǎn)物的血漿水平提高兩倍。但與丙磺舒合用時(shí)不需要調(diào)整藥物劑量。
研究表明，腎臟對(duì)活性代謝產(chǎn)物的排泄 是由腎小球?yàn)V過和通過陰離子通道的腎小管排泌共同完成的。不可能發(fā)生臨床重要的藥物相互作用，包括對(duì)腎小管分泌的競(jìng)爭(zhēng)。因?yàn)檫@些藥物的安全范圍是已知的，磷酸奧司他韋活性代謝產(chǎn)物的排泄包括腎小球?yàn)V過和腎小管排泄，而且這兩個(gè)通路的排泄容量是很大的。
與撲熱息痛合用，奧司他韋和其活性代謝產(chǎn)物或撲熱息痛的血漿濃度均沒有改變。
在Ⅲ期臨床研究中，磷酸奧司他韋曾和一些常用藥合用，比如ACE抑制劑(依那普利，開搏通)，噻嗪類利尿劑(芐氟噻嗪)，抗生素(青霉素，頭孢菌素)，H2受體阻滯劑(雷尼替丁，西米替丁)，β受體阻滯劑(心得安)和止痛劑(阿司匹林，布洛芬和撲熱息痛)。合用這些藥物并沒有導(dǎo)致不良反應(yīng)或其發(fā)生率有改變。
磷酸奧司他韋被主要分布在肝和腸道的 酯酶迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。與競(jìng)爭(zhēng)酯酶有關(guān)的藥物相互作用在文獻(xiàn)中沒有深入報(bào)道。奧司他韋和其活性代謝物的低蛋白結(jié)合率表明，不可能發(fā)生藥物置換性相互作用。
體外研究表明，磷酸奧司他韋或者其活性代謝物都不是P450混合功能氧化酶或葡 萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的良好底物，與P450同工酶有關(guān)的藥物相互作用是不可能的。
本藥與口服避孕藥之間無藥物相互作用的機(jī)制。
不良反應(yīng)
1.胃腸道：常見惡心、嘔吐、 腹痛、腹瀉，偶有發(fā)生胰腺炎的報(bào)道。2.肝臟：有引起肝酶升高及肝炎個(gè)案報(bào)道。
3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：常見頭痛、失眠，尚有頭暈、眩暈。
4.呼吸系統(tǒng)：可引起咽痛、 咳嗽、鼻塞、支氣管炎、喉部水腫、支氣管痙攣。
5.血液：可見白細(xì)胞降低，嗜酸性粒細(xì)胞增多。
6.皮膚：可引起皮炎、皮疹、 大皰疹等。
7.其他：偶有發(fā)生血管性水 腫的報(bào)道，尚有血尿、乏力、面部水腫等。
注意事項(xiàng)
對(duì)肌酐清除率小于30 ml/分的患者，需要做劑量調(diào)整。上市后監(jiān)測(cè)收到使用奧司他韋(達(dá)菲)發(fā)生自我傷害和譫妄的報(bào)告。服用奧司他韋(達(dá)菲)，尤其是兒童服用奧司他韋(達(dá)菲)可能增加自我傷害、短期意識(shí)混亂等風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)服藥者行為的監(jiān)測(cè)，如出現(xiàn)行為異常跡象，應(yīng)立即就醫(yī)。除非臨床需要，在使用減毒活流感疫苗2周內(nèi)不應(yīng)服用奧司他韋(達(dá)菲)，在服用奧司他韋(達(dá)菲)后48小時(shí)內(nèi)不應(yīng)使用減毒活流感疫苗。