15401-69-1
中文名稱
小檗紅堿
英文名稱
berberrubine
CAS
15401-69-1
分子式
C19H15NO4
分子量
357.788
MOL 文件
15401-69-1.mol
更新日期
2025/03/24 13:57:39
15401-69-1 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
小檗紅堿巴馬汀紅堿
鹽酸小檗紅堿
氯化小檗紅堿
小檗紅堿對(duì)照品
小檗紅堿(標(biāo)準(zhǔn)品)
小檗紅堿氯化物形式
小檗紅堿-帶鹽(不帶鹽產(chǎn)品不穩(wěn)定)
BERBERRUBINE 小檗紅堿
英文別名
Berolinegrubbiness
Chileninone
Nerberrubine
berberrubine
Beroline chloride
Berberrubine chloride
9-Berberoline chloride
Berberubine chloride form
BERBERRUBINE,HYDROCHLORIDE,DIHYDRATE
所屬類別
生物化工：提取物物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀可溶于酸性溶液，不溶于石油醚、氯仿等溶劑。 來(lái)源于毛茛科植物雜性唐松草 Thalictrum polygamun Muhl.根。
熔點(diǎn)245℃ (DEC.)
儲(chǔ)存條件Hygroscopic, -20°C Freezer, Under inert atmosphere
溶解度可溶于DMSO（少許）、甲醇（少許）
形態(tài)固體
顏色灰白色至深黃色
穩(wěn)定性吸濕性
常見問(wèn)題列表
生物堿
小檗紅堿最先是從Berberise Vulgaris L.中分離到的一種生物堿，從黃連中也能分離到該化合物，由于黃連等中藥材中小檗紅堿的含量較低，故一直未被重視。
圖1為小檗紅堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
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理化性質(zhì)
紅色晶體，熔點(diǎn)245℃，可溶于酸性溶液，不溶于石油醚、氯仿等溶劑。植物提取小檗紅堿
由于小檗紅堿在黃連、黃柏等原藥材中的自然含量很低，故從原藥材提取分離與純化較為困難，現(xiàn)在一般采用小檗堿脫甲基轉(zhuǎn)化生成小檗紅堿的方法來(lái)合成制備。黃柏為蕓香科植物黃皮樹的干燥樹皮，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品，具有清熱燥濕，瀉火除蒸，解毒療瘡之效。中醫(yī)古籍記載有蜜炙黃柏，酒炙黃柏，鹽炙黃柏，黃柏炭等幾種炮制品，《中國(guó)藥典》(2005年版)收載了鹽炙黃柏和黃柏炭。
圖2為植物黃柏實(shí)物圖片。
合成方法
1.真空熱解法: 將BBR在真空190 ℃加熱15 min，粗品用乙醇/甲醇重結(jié)晶，產(chǎn)率69%; 或反應(yīng)1～2 h，粗品用氯仿/甲醇9∶1硅膠柱層析，產(chǎn)率90%。2.微波輻射法: 在圓底燒瓶中加入一定量料液比為1∶25(g∶mL)的BBR和DMF，數(shù)顆沸石，回流冷凝，在400 W微波輻射下，反應(yīng)15 min。取出反應(yīng)瓶，趁熱加入1.5倍水稀釋冷卻，冷藏過(guò)夜，使析晶完全，抽濾，干燥，得紅色針晶，收率約72%; 濾液另以PiPo-02 大孔樹脂柱分離，依次用40%、45%、50%、55%、60%、65%及70%甲醇洗脫，收集70% 甲醇洗脫部位，濃縮，得紅色針晶，收率約21%; 產(chǎn)品總收率約93%，純度≥98%。
3.吡啶鹽酸鹽熔融法：將鹽酸小檗堿和吡啶鹽酸鹽在160~170℃下加熱使小檗堿脫除甲基制取小檗紅堿。但由于此種方法脫甲基沒(méi)有選擇性，而小檗堿結(jié)構(gòu)中9-、10-位均有-OCH3，因此該方法產(chǎn)生的副產(chǎn)物多，在實(shí)際工作中應(yīng)用較少。
4.尿素法：將鹽酸小檗堿與尿素在200℃條件下加熱反應(yīng)制取小檗紅堿的方法，本法的反應(yīng)副產(chǎn)物也很多，后續(xù)純化相當(dāng)困難，建議不予采用。
5.三氯化鋁法：三氯化鋁脫甲基是常用的經(jīng)典方法，其具體操作是將小檗堿溶解于甲苯中，然后加入無(wú)水A1C13，于110℃加熱回流反應(yīng)1 h 可以順利制取小檗紅堿。
6.先酯化后水解法：先將鹽酸小檗堿與新蒸醋酐和吡啶鹽酸鹽回流反應(yīng)制取小檗堿的酯化物9-O-乙?；￠藜t堿，然后將產(chǎn)物在NaOH 的堿性水溶液中水解而得到小檗紅堿。由于該方法得到的中間產(chǎn)物9-O- 乙?；￠藜t堿易于分離，故在一定程度上消除了單純吡啶鹽酸鹽熔融法副產(chǎn)物多的問(wèn)題。
分析方法
1.YMC-Pack ODS-AQ 色譜柱( 250 mm × 4.6mm，5 μm) ; 流動(dòng)相: 乙腈-0.2%甲酸水溶液( 25∶75) ;柱溫: 30 ℃; 流速: 1 mL/ min; 檢測(cè)波長(zhǎng): 265 nm。2.安捷倫TC-C18(150 mm×4.6 mm，5 μm)；洗脫相為：乙腈-0.1%磷酸溶液(50：50)( SDS 0.1g/100 mL)；檢測(cè)定為波長(zhǎng)為265nm。
轉(zhuǎn)化
在40min烘制時(shí)間下，隨著溫度的升高，烘制品中部分鹽酸小檗堿轉(zhuǎn)化成小檗紅堿，小檗紅堿的含量升高，在180℃時(shí)達(dá)到最高。隨著烘制時(shí)間的延長(zhǎng)鹽酸小檗堿含量一直降低，小檗紅堿含量先升高，在烘制60min時(shí)達(dá)到頂峰，而后下降。藥理活性
1，抗菌活性：自黃連或黃柏分離的小檗堿類生物堿均有不同大小的抗菌活性，該類化合物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的抑制活性大大強(qiáng)于對(duì)革蘭氏陰性菌的作用。小檗紅堿也具有一定的體外抗菌活性，其抗菌活性的構(gòu)效關(guān)系為：小檗紅堿分子9-位取代基的存在對(duì)其抗菌活性影響很大，如9-位親脂性取代基團(tuán)的存在將大大增強(qiáng)其體外活性，故小檗紅堿和巴馬?。?-位OH無(wú)取代）的體外抗菌活性弱于小檗堿。2，抗腫瘤活性：Hoshi 等研究發(fā)現(xiàn)小檗紅堿及其9-位羥基酯化衍生物具有很強(qiáng)的體外抗腫瘤活性，研究認(rèn)為小檗紅堿9-位羥基對(duì)抗腫瘤活性是有益的。對(duì)4種腫瘤（S-180，NF sarcoma，艾氏癌和L-1210）實(shí)驗(yàn)小鼠的抗腫瘤研究結(jié)果表明，小檗紅堿具有良好的體內(nèi)抗腫瘤活性，而小檗紅堿9-位OH 是該類化合物表現(xiàn)抗腫瘤活性的必須結(jié)構(gòu)。
3，心血管藥理活性：小檗紅堿主要作為鈣阻滯劑產(chǎn)生降壓與抗心律失常作用，同時(shí)對(duì)Na+通道或K+通道也有影響。近年來(lái)，小檗堿的調(diào)脂活性更是備受關(guān)注，由于其作用機(jī)制與他汀類藥物完全不同且有良好的安全性，被認(rèn)為有望取代他汀類藥物的新靶標(biāo)藥物。
毒理學(xué)
1.急性毒性LD50：小檗紅堿的LD50為154.02 mg/kg，與鹽酸小檗堿的LD50值（763.5 mg/kg）比較，小檗紅堿的LD50值小得多，結(jié)果表明小檗紅堿的毒性比小檗堿要大得多。后期死亡小鼠解剖檢查內(nèi)臟時(shí)發(fā)現(xiàn)腎臟有異常表現(xiàn)，初步懷疑小檗紅堿具有腎臟損害毒性。2.日常行為：與對(duì)照組比較，小檗紅堿組大鼠在給藥初期日常行為無(wú)明顯變化，但給藥第5天時(shí)發(fā)現(xiàn)大部分小檗紅堿組大鼠出現(xiàn)精神不振，食欲開始下降。到第10天時(shí)肉眼可見小檗紅堿組大鼠有血尿現(xiàn)象，第16 天時(shí)有3只小檗紅堿組大鼠出現(xiàn)死亡，到實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)小檗紅堿組大鼠病理性死亡6只。
3.臟體觀察：小檗紅堿對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠的胸腺、肝臟和脾臟的臟體比值均無(wú)明顯影響，但對(duì)腎臟的影響十分明顯，與對(duì)照組比較有顯著差異。小檗紅堿組大鼠腎臟的臟體比約達(dá)對(duì)照組的3倍。小檗紅堿組所有實(shí)驗(yàn)大鼠均發(fā)現(xiàn)雙腎明顯腫脹，雙腎呈彌漫性黃色顆粒，直接判斷為腎臟嚴(yán)重受損。
代謝
鹽酸黃連堿（COP）和小檗紅堿（BRB）的雙向轉(zhuǎn)運(yùn)Papp值皆在10-5數(shù)量級(jí),推斷它們皆為良好轉(zhuǎn)運(yùn)的化合物。BRB 的PappA-B/PappB-A值介于0.5~2.0,雙向轉(zhuǎn)運(yùn)程度差異不大,這說(shuō)明其在Caco-2細(xì)胞模型中的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑可能主要為透細(xì)胞被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),但從比值上來(lái)看,從BL端到AP端的轉(zhuǎn)運(yùn)稍占優(yōu)勢(shì)。由于COP從腸腔側(cè)吸收進(jìn)入體循環(huán)的吸收占絕對(duì)優(yōu)勢(shì),而小檗紅堿從體循環(huán)側(cè)返回腸腔側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)稍占優(yōu)勢(shì),因此,COP的凈吸收將高于BRB。參考資料：馬蓮,楊秀偉. 鹽酸黃連堿和小檗紅堿在人源Caco-2細(xì)胞單層模型中的吸收研究[J]. 中國(guó)中藥雜志,2007,23:2523-2527.
貯存方法
2-8℃，避光保存、低溫下保存。