121032-29-9
中文名稱
奈拉濱
英文名稱
Nelarabine
CAS
121032-29-9
分子式
C11H15N5O5
MDL 編號
MFCD00871078
分子量
297.27
MOL 文件
121032-29-9.mol
更新日期
2023/03/20 15:41:29
121032-29-9 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
奈拉濱 英文別名
NELARABINENelzarabine [USAN]
Nelzarabine
9beta-D-Arabinofuranosyl-6-methoxy-9H-purin-2-amine
所屬類別
原料藥：抗代謝類抗腫瘤藥物理化學性質(zhì)
外觀白色粉末
熔點209-217°
比旋光度D20 +55.9° (c = 0.27 in DMF)
沸點721.0±70.0 °C(Predicted)
密度1.98±0.1 g/cm3(Predicted)
儲存條件2-8°C(protect from light)
溶解度DMSO（輕微）、甲醇（輕微、加熱）、水（輕微、超聲處理）
酸度系數(shù)(pKa)13.07±0.70(Predicted)
形態(tài)固體
顏色白色
InChIInChI=1/C11H15N5O5/c1-20-9-5-8(14-11(12)15-9)16(3-13-5)10-7(19)6(18)4(2-17)21-10/h3-4,6-7,10,17-19H,2H2,1H3,(H2,12,14,15)/t4-,6-,7+,10-/s3
InChIKeyIXOXBSCIXZEQEQ-GCTRTDOSNA-N
SMILESN1(C=NC2C(OC)=NC(N)=NC1=2)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 |&1:12,13,15,17,r|
CAS 數(shù)據(jù)庫121032-29-9(CAS DataBase Reference)
藥理作用特點奈拉濱【121032-29-9】為脫氧鳥苷類似物9-β-阿糖鳥嘌呤(ara-G)的前藥，ara-G水溶性差，加甲氧基為本藥，在體內(nèi)它被腺苷脫胺酶催化，脫甲氧基成為ara-G，經(jīng)脫氧鳥苷激酶和脫氧胞嘧啶核苷激酶依次單磷酸化生成活性的5’-三磷酸ara-GTP，白血病母細胞中蓄積ara-GTP，PNP缺乏導致dGTP選擇性地在T細胞中積累，而dGTP在B細胞中迅速降解，使其在B細胞中無堆積。細胞內(nèi)dGTP的堆積可抑制DNA合成，阿糖鳥苷可選擇性地毒殺T細胞白血病的細胞，導致細胞死亡。其他作用機制可能為奈拉濱的細胞毒性和系統(tǒng)毒性。
應用領(lǐng)域
用途一
奈拉濱【121032-29-9】用于治療患急性T細胞型淋巴母細胞白血病，用于治療至少兩種治療方案無效或治療后復發(fā)的T細胞急性淋巴細胞性白血病(T-ALL)和T細胞淋巴母細胞性淋巴瘤(T-LBL)。常見問題列表
物理性質(zhì)
白色或類白色結(jié)晶性粉末。本品微溶于水，在水中溶解度約為8-9mg/ml（25℃，PH=4~10）。葛蘭素史克研發(fā)成功
奈拉濱是由葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）公司首次研發(fā)成功，2005年10月28日通過美國食品與藥品管理局批準，成為治療至少對兩種化療方案無反應或治療后又復發(fā)的急性T-細胞淋巴母細胞性白血病(T-ALL)和T-細胞淋巴母細胞性淋巴瘤(T-LBL)的新藥，2006年在美國正式上市。本品未在中國申請專利和行政保護，因此開發(fā)本品不存在知識產(chǎn)權(quán)問題。奈拉濱是脫氧鳥苷類似物9-β-D-阿糖呋喃糖鳥嘌呤(ara-G)的前體藥物。奈拉濱在腺苷脫氨酶(ADA)的作用下脫去甲基轉(zhuǎn)變?yōu)閍ra-G，隨后，又在脫氧鳥苷激酶和脫氧胞苷激酶的作用下，經(jīng)單磷酸化作用途徑轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂谢钚缘腶ra-G三磷酸鹽（ara-GTP）。ara-GTP可在白血病母細胞中逐漸積聚，并與DNA相結(jié)合，從而起到抑制DNA合成，促進白血病細胞死亡的作用。此外，奈拉濱的抗癌機制可能還與其細胞毒性和全身毒性作用有關(guān)。
藥理及藥代動力學
奈拉濱為脫氧鳥苷類似物9-β-阿糖鳥嘌呤(ara-G)的前藥，ara-G水溶性差，加甲氧基為本藥，在體內(nèi)它被腺苷脫胺酶催化，脫甲氧基成為ara-G，經(jīng)脫氧鳥苷激酶和脫氧胞嘧啶核苷激酶依次單磷酸化生成活性的5’-三磷酸ara-GTP，白血病母細胞中蓄積ara-GTP，PNP缺乏導致dGTP選擇性地在T細胞中積累，而dGTP在B細胞中迅速降解，使其在B細胞中無堆積。細胞內(nèi)dGTP的堆積可抑制DNA合成，阿糖鳥苷可選擇性地毒殺T細胞白血病的細胞，導致細胞死亡。其他作用機制可能為奈拉濱的細胞毒性和系統(tǒng)毒性。復發(fā)性白血病或淋巴瘤患者的藥代動力學研究發(fā)現(xiàn)，奈拉濱和ara-G在血漿中的消除迅速，在給予1500mg/m2劑量的奈拉濱后，兩者半衰期分別為30分鐘和3小時。研究還發(fā)現(xiàn)，ara-G通常在奈拉濱給藥完畢時達到峰濃度，而且其峰濃度數(shù)值通常也大于奈拉濱的峰濃度，表明奈拉濱可在體內(nèi)迅速、完全地轉(zhuǎn)化為ara-G。奈拉濱和ara-G部分經(jīng)腎臟消除，28名成年患者在給予奈拉濱后24小時測得的奈拉濱和ara-G的平均腎排泄率分別為6.6±4.7%和27±15%。
臨床試驗
規(guī)模的臨床試驗表明，奈拉濱治療T-細胞幼淋巴細胞白血?。═-PLL）和外周T-細胞淋巴瘤結(jié)果令人鼓舞。奈拉濱潛在的適應癥還包括靶組織中有高水平核苷酸激酶的非T-cell疾病。實際上，I和II期臨床試驗顯示，奈拉濱單獨或與其他藥物聯(lián)合使用治療B-細胞慢性淋巴細胞白血病也有一定療效。
細胞內(nèi)的ara-GTP水平可以預測病人是否對奈拉濱有反應。而奈拉濱和其他藥物聯(lián)合使用則可進一步擴展該產(chǎn)品的使用范圍。
此外，本品在給藥方式上也有進一步擴展的余地，現(xiàn)在的給藥方式是1-2小時靜脈輸液，每日1次，給藥5天或采用隔日給藥的方式。最后，由于該產(chǎn)品選擇性地作用于T-細胞，沒有令人頭疼的骨髓毒性，因此可開發(fā)在骨髓抑制方面的應用。
目前國內(nèi)有三家申報奈拉濱原料和其制劑：北京福瑞康正醫(yī)藥技術(shù)研究所，杭州容立醫(yī)藥科技有限公司，江蘇奧康藥業(yè)。
用法用量
奈拉濱主要用于曾經(jīng)接受過至少兩種化療方案治療但仍無應答，或病情出現(xiàn)復發(fā)的急性T細胞型淋巴母細胞白血病及T細胞型淋巴母細胞淋巴瘤患者。成人推薦劑量1500mg/m2，靜脈輸注2小時，21天為一療程，在第1、3、5天給藥，無需稀釋。兒童推薦劑量為650mg/m2，靜脈輸注1小時，21天為一療程，連續(xù)輸注5天，無需稀釋。成人兒童的推薦治療期未明確，臨床試驗中，除非患者病情加重，不能耐受毒性，即將進行骨髓移植或不再進行治療。
注意事項
奈拉濱所致的神經(jīng)毒性屬于劑量限制性毒性反應?；颊咴谟盟幤陂g應密切留意是否出現(xiàn)意識模糊、嗜睡、驚厥、共濟失調(diào)、感覺異常和感覺減退等癥狀。曾經(jīng)接受過鞘內(nèi)化療或顱脊放療的患者應用奈拉濱后出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應的風險將增大。奈拉濱還有可能引起白細胞減少癥、血小板減少癥、貧血和中性粒細胞減少癥(包括發(fā)熱性中性粒細胞減少癥)，因此應用奈拉濱的患者應常規(guī)進行全血細胞計數(shù)(包括血小板計數(shù))。
根據(jù)標準治療方案，正在應用奈拉濱的腫瘤溶解綜合征患者并發(fā)高尿酸血癥時，可通過靜脈水合方式加以緩解；存在高尿酸血癥風險的患者還可考慮服用別嘌醇進行治療。應用奈拉濱的免疫缺陷患者應避免注射活疫苗。