卡博特韋被批準(zhǔn)用于治療病毒學(xué)上穩(wěn)定的成年HIV-1 感染者，以替代現(xiàn)有的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。

卡博特韋(Cabotegravir)是一種用于治療HIV-1感染的抗病毒藥物，它是一種強(qiáng)效的HIV整合酶抑制劑。它通過干擾病毒DNA與宿主細(xì)胞DNA的整合過程，從而抑制HIV病毒的復(fù)制。

1.一鍋法四步合成：首先，4-甲氧基乙酰乙酸甲酯（9）與DMF-DMA在室溫下進(jìn)行縮合反應(yīng)，生成未純化的乙烯酰胺中間體（9a）。2.反應(yīng)混合物濃縮：將反應(yīng)混合物濃縮以去除過量的試劑，隨后在MeOH中加入二甲氧基乙醛（10），生成中間體（9b）。3.環(huán)化反應(yīng)：將粗產(chǎn)物與二甲基草酸鹽（11）和甲醇鋰（LiOMe）在熱的MeOH中處理，激發(fā)環(huán)化反應(yīng)，得到吡啶酮中間體（9c）。4.選擇性水解：使用低溫下的氫氧化鋰（LiOH）處理9c，選擇性水解C-5甲基酯，得到大約10:1的C-5和C-2水解產(chǎn)物比例。這里L(fēng)iOH是優(yōu)選試劑，因?yàn)槭褂脷溲趸c（NaOH）和氫氧化鉀（KOH）會(huì)導(dǎo)致不希望的C-2酯水解產(chǎn)物增加。5.產(chǎn)物沉淀：通過酸淬法處理粗反應(yīng)混合物，并從熱的乙酸乙酯（EtOAc）中沉淀產(chǎn)物，得到化合物12，四步反應(yīng)的總收率為61%。6.水解反應(yīng)：首先，pyridinone 12在熱的乙腈中與甲磺酸（MeSO3H）和乙酸反應(yīng)，導(dǎo)致二甲醚水解，生成所需的醛中間體。7.手性構(gòu)建：隨后，緩慢加入(S)-丙氨酸醇（alaninol，13），在原始反應(yīng)混合物中與瞬態(tài)醛中間體縮合，與鄰近的C-2酯反應(yīng)，生成cabotegravir的母核三環(huán)結(jié)構(gòu)，兩步反應(yīng)的總產(chǎn)率為74%。8.選擇性解釋：整個(gè)過程以34:1的對映體比例（dr）生成14，傾向于所需的反式產(chǎn)物。9.對映體純度提高：通過后期的結(jié)晶，可以進(jìn)一步增加14的對映體純度。10.形成酰胺鍵：從14開始，通過CDI介導(dǎo)的羧酸在80°C下的活化，然后與氟苯甲基胺（15）反應(yīng)，形成酰胺16，產(chǎn)率為95%。11.去甲基化：測試了多種條件以去除16的烯醇醚的甲基，發(fā)現(xiàn)在回流的含水四氫呋喃（THF）中使用溴化鋰的條件最優(yōu)，以93%的產(chǎn)率生成cabotegravir的游離酸。12.鹽的形成：雖然游離酸形式是肌肉注射所需的，但cabotegravir的鈉鹽形式（II），用于制備藥物的口服形式，可以通過用NaOH/EtOH處理游離酸形式以高產(chǎn)率（94%）生成。

GSK1265744抑制HIV復(fù)制，對HIV-1 Ba-L 和 NL432的EC50分別為0.22 nM和0.34-1.3 nM。GSK1265744在增殖的IM-9，U-937，MT-4，和Molt-4細(xì)胞系中產(chǎn)生細(xì)胞毒性，CC50分別為6.4，5.0，9.2，和13 μM。