兩性霉素B多烯類抗真菌抗生素藥代動力學(xué)適應(yīng)癥不良反應(yīng)藥物相互作用兩性霉素B脂質(zhì)體專題中文名稱:兩性霉素B中文同義詞:兩性霉素B三水合物;水溶兩性霉素B;兩性霉素B(標(biāo)準(zhǔn)品);兩性霉素B來源于鏈霉菌屬;兩性霉素B溶液;可溶性兩性霉素;廬山霉素;多烯抗生素英文名稱:AmphotericinB英文同義詞:FUNGIZONE;FUNGIZONE(R);ABELCET;AMBISOME;AMPHOTERCINB;AMPHOTERICINB;AMPHOTERICINBSOLUBILIZED;AMPHOTERICINB,SOLUBLECAS號:1397-89-3分子式:C47H73NO17分子量:924.08EINECS號:215-742-2相關(guān)類別:醫(yī)用原料;微生物代謝物;科研試劑;對照品,標(biāo)準(zhǔn)品;生化試劑;酶類;抗生素、生物堿;抗生素;小分子抑制劑;小分子抑制劑，天然產(chǎn)物;基因組學(xué)和分子診斷;各種化學(xué)試劑;抗生素類;原料藥;醫(yī)藥化工類;化學(xué)試劑;原料藥API;醫(yī)藥原料;MiscellaneousNaturalProducts;AntibioticExplorer;Intermediates&FineChemicals;Pharmaceuticals;AMtoAQAntibiotics;MLS;A;Alphabetic;ChemicalStructure;AntibioticsAto;AntibioticsA-FAntibiotics;AntibioticsAntibiotics;AntifungalAntibiotics;CellCulture;ChemicalStructureClass;InterfereswithCellMembranePermeability(Ionophores)Antibiotics;Antifungal;Carbohydrates&Derivatives;ChiralReagents;ABELCET;antibiotic;Inhibitors;醫(yī)用原料;原料;MechanismofAction;Polyenes;ReagentsandSupplements;SpectrumofActivityMol文件:1397-89-3.mol兩性霉素B性質(zhì)熔點(diǎn)>170°C比旋光度D24+333°(acidicDMF);-33.6°(0.1NmethanolicHCl)沸點(diǎn)804.34°C(roughestimate)密度1.34折射率1.5280(estimate)儲存條件2-8°C溶解度sterilewater:20mg/mLasastocksolution.Stocksolutionsshouldbestoredat−20?#x00b0;C.Stableat37?#x00b0;Cfor3days.酸度系數(shù)(pKa)pKa～5.7(DMF/H2O)(Uncertain)形態(tài)powder顏色yellow水溶解性<0.1g/100mLat21ºC敏感性Moisture&LightSensitiveMerck13,590BRN78342穩(wěn)定性Stable,butmaybelightsensitive.Incompatiblewithstrongoxidizingagents.InChIKeyAPKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-NCAS數(shù)據(jù)庫1397-89-3(CASDataBaseReference)EPA化學(xué)物質(zhì)信息AmphotericinB(1397-89-3)兩性霉素B用途與合成方法多烯類抗真菌抗生素兩性霉素B又稱廬山霉素，是從鏈霉菌(Streptomycesnodosus)的培養(yǎng)液中分離而得的一種多烯類抗真菌抗生素，與我國1974年自江西廬山土壤中分離出放線菌所產(chǎn)生的廬山霉素是相同物質(zhì)，對新型隱球酵母、皮炎芽酵母、巴西芽酵母、莢膜組織胞漿菌、申克氏側(cè)孢霉、白假絲酵母和若干諾卡氏菌等有顯著的抑菌作用。MIC一般為0.2～0.5μg/ml。兩性霉素B的分子組成是一含7對共軛雙鍵的大環(huán)內(nèi)酯作配基與一個(gè)海藻糖胺(mycosamine)的去氧氨基己糖作糖基，以糖苷鍵連接而成，因結(jié)構(gòu)上有一氨基和一羧基，故為兩性物質(zhì)。外觀為黃色或橙黃色粉末，無臭或幾乎無臭、無味，有引濕性，在日光下易被破壞失效。在170℃以上逐漸分解，在37℃時(shí)不穩(wěn)定;。在二甲亞砜中溶解，在二甲基甲酰胺中微溶，在甲醇中極微溶解，在水、無水乙醇、氯仿或乙醚中不溶。在中性或酸性介質(zhì)中可形成鹽，其水溶性增高但抗菌活性會下降，其去氧膽酸鹽復(fù)合物為淡黃色粉末，能在水中形成膠狀溶液，可供注射用。本品在干燥、避光、冷藏條件下能長期保持性能穩(wěn)定，但其水溶液在室溫下不宜超過24h，在4℃下也僅能保存一周。在pH6.0～7.5下抗菌作用最強(qiáng)，低pH下則減弱。其抑菌機(jī)制是能與真菌細(xì)胞膜上的麥角甾醇結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞膜受損，通透性提高，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外逸而死亡。細(xì)菌因其細(xì)胞膜上不含麥角甾醇成分，故無效。本品口服不易吸收，靜脈滴注后有效血濃度可維持24h以上。不易透過血腦屏障。兩性霉素B幾乎對絕大部分真菌均有效，耐藥菌株少見，價(jià)格較低，這使其得以在臨床應(yīng)用40多年仍顯示出很高的實(shí)用價(jià)值，但因其明顯的腎毒性和輸注相關(guān)性毒性(如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心等)，兩性霉素B的推廣應(yīng)用受到了很大限制。為降低不良反應(yīng)，國外近年來開發(fā)了三種脂質(zhì)體劑型兩性霉素B：兩性霉素B脂質(zhì)體、兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物(ABLC)和兩性霉素B膠體分散劑(ABCD)。研究資料表明：此三種劑型藥物在保證抗真菌活性的同時(shí)，顯著減少了兩性霉素B的毒性，特別是明顯減少了腎毒性的發(fā)生率，既改善了患者的耐受性，又保證了藥物的療效。藥代動力學(xué)經(jīng)胃腸道吸收不良且不穩(wěn)定。開始治療時(shí)，每天靜脈滴注兩性霉素B1～5mg，后逐步增加至每天0.65mg/kg時(shí)的血藥峰濃度為2～4mg/L。血消除半衰期約為24小時(shí)。蛋白結(jié)合率為91%～95%。本品在胸水、腹水和滑膜腔液中藥物濃度通常低于同期血藥濃度的一半，支氣管分泌物中藥物濃度亦低。本品在腎組織中濃度最高，依次為肝、脾、腎上腺、肺、甲狀腺、心、骨骼肌、胰腺等。本品在體內(nèi)經(jīng)腎臟緩慢排泄，每日約有給藥量的2%～5%以原型排出，7日內(nèi)自尿排出給藥量的40%。停藥后自尿中排泄至少持續(xù)7周，在堿性尿液中藥物排泄增多。本品不易為透析清除。信息由Chemicalbook編輯整理。適應(yīng)癥兩性霉素B為深部真菌感染的首選藥，抗真菌譜廣。對隱球菌、球孢子菌、白色念珠菌、芽生菌等有抑制作用，高濃度時(shí)呈殺菌作用，是治療深部真菌感染的有效藥物。臨床主要適應(yīng)癥如下：①治療隱球菌病、北美芽生菌病、播散性念珠菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病。②治療根霉菌屬、犁頭霉菌屬、內(nèi)胞霉菌屬和蛙糞霉菌屬等所致的毛霉菌病。③治療由申克孢子絲菌引起的孢子絲菌病。④治療煙曲菌所致的曲菌病。⑤外用制劑適用于著色真菌病、燒傷后皮膚真菌感染、呼吸道念珠菌、曲菌或隱球菌感染，真菌性角膜潰瘍。不良反應(yīng)1.靜滴過程中或靜滴后發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、嚴(yán)重頭痛、食欲不振、惡心、嘔吐，有時(shí)可出現(xiàn)血壓下降、眩暈等。2.幾乎所有患者在療程中均可出現(xiàn)不同程度的腎功能損害，尿中可出現(xiàn)紅細(xì)胞、白細(xì)胞、蛋白和管型、血尿素氮和肌酐增高，肌酐清除率降低，也可引起腎小管性酸中毒。3.低鉀血癥，由于尿中排出大量鉀離子所致。4.血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)有正常紅細(xì)胞性貧血，偶可有白細(xì)胞或血小板減少。5.肝毒性，較少見，可致肝細(xì)胞壞死，急性肝功能衰竭亦有發(fā)生。6.心血管系統(tǒng)反應(yīng)如靜滴過快時(shí)可引起心室顫動或心臟驟停。此外兩性霉素B所致的電解質(zhì)紊亂亦可導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。本品靜滴時(shí)易發(fā)生血栓性靜脈炎。7.神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，鞘內(nèi)注射本品可引起嚴(yán)重頭痛、發(fā)熱、嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直、下肢疼痛及尿潴留等，嚴(yán)重者可發(fā)生下肢截癱等。8.過敏性休克、皮疹等變態(tài)反應(yīng)偶有發(fā)生。藥物相互作用1、腎上腺皮質(zhì)激素，此類藥物在控制兩性霉素B的藥物不良反應(yīng)時(shí)可合用，但一般不推薦兩者同時(shí)應(yīng)用，因可加重兩性霉素B誘發(fā)的低鉀血癥。如需同用時(shí)則腎上腺皮質(zhì)激素宜用最小劑量和最短療程，并需監(jiān)測患者的血鉀濃度和心臟功能。2、洋地黃苷，本品所致的低鉀血癥可增強(qiáng)潛在的洋地黃毒性。兩者同用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血鉀濃度和心臟功能。3、氟胞嘧啶與兩性霉素B具協(xié)同作用，但本品可增加細(xì)胞對前者的攝取并損害其經(jīng)腎排泄，從而增強(qiáng)氟胞嘧啶的毒性反應(yīng)。4.本品與吡咯類抗真菌藥如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等在體外具拮抗作用。5、氨基糖苷類、抗腫瘤藥物、卷曲霉素、多黏菌素類、萬古霉素等腎毒性藥物與本品同用時(shí)可增強(qiáng)其腎毒性。6、骨髓抑制劑、放射治療等可加重患者貧血，與兩性霉素B合用時(shí)宜減少其劑量。7、本品誘發(fā)的低鉀血癥可加強(qiáng)神經(jīng)肌肉阻斷藥的作用，兩者同用時(shí)需監(jiān)測血鉀濃度。8、應(yīng)用尿液堿化藥可增強(qiáng)本品的排泄，并防止或減少腎小管酸中毒發(fā)生的可能。兩性霉素B脂質(zhì)體兩性霉素B脂質(zhì)體的有效成分為兩性霉素B，其膽固醇成分可增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，使兩性霉素B盡可能在疏水層中保留的含量，降低與人體細(xì)胞膜中膽固醇的結(jié)合而增強(qiáng)對真菌細(xì)胞麥角固醇的結(jié)合，從而發(fā)揮兩性霉素B的殺菌能力。其作用機(jī)制同兩性霉素B，都是通過與真菌細(xì)胞膜上的固醇(主要為麥角固醇)結(jié)合，使膜通透性增加，細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)(如鉀離子、核苷酸和氨基酸等)外漏，導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡。兩性霉素B脂質(zhì)體目前主要有三種劑型：(1)兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體(用脂質(zhì)體與兩性霉素B交織而成)。(2)兩性霉素B脂體(用脂質(zhì)體將兩性霉素B包裹而成)。(3)兩性霉素B膠質(zhì)分散體(用硫酸膽固醇與等量的兩性霉素B混合包裹而成)。這些脂類制劑在體內(nèi)多分布于網(wǎng)狀內(nèi)皮組織(如肝、脾和肺組織)中，減少了藥物在腎組織中的分布，從而降低了兩性霉素B的腎毒性。此外，血肌酸酐值升高、低鉀血癥亦少見，與靜脈滴注有關(guān)的毒性反應(yīng)也明顯低于兩性霉素B。因此，兩性霉素B脂質(zhì)體既保留了兩性霉素B的高度抗菌活性，又降低了其毒性。本品對新型隱球菌、白念珠菌、熱帶念珠菌、酵母菌、曲霉菌、球孢子菌、組織胞漿菌、皮炎芽生菌、巴西芽生菌、孢子絲菌等有良好抗菌作用;但對細(xì)菌、立克次體和病毒等無活性。部分曲菌屬對本藥耐藥;皮膚和毛發(fā)癬菌則大多耐藥?；瘜W(xué)性質(zhì)淡黃色至橙黃色針狀結(jié)晶或粉末。不溶于水、乙醇，溶于酸性DMF、DMSO，微溶于DMF、酸性或堿性含水低級醇。無臭，幾乎無味。易被光、熱和酸破壞。用途該品對多種真菌感染，如對新型隱球菌、白色念珠菌、莢膜組織胞漿菌、皮炎牙生菌、申克氏孢子絲菌、毛霉菌和粗球孢子菌等均有強(qiáng)大的抑制作用或殺滅作用。該品主要用于深部真菌病的首選藥。用途用于抗真菌用途多烯類抗真菌藥物。本品與真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。生產(chǎn)方法用節(jié)鏈霉菌菌株為菌種，在含有碳水化合物和有機(jī)氮源的液體培養(yǎng)基中進(jìn)行通氣深層發(fā)酵，當(dāng)達(dá)到相當(dāng)效價(jià)單位后，由發(fā)酵液中提取兩性霉素。兩性霉素含有A、B兩種成分，A成分毒性小，抗真菌作用微弱，不用于臨床，B成分的作用強(qiáng)，稱兩性霉素B。類別有毒物品毒性分級劇毒急性毒性靜脈-大鼠LD50:11.3毫克/公斤;腹腔-小鼠LD50:27.74毫克/公斤可燃性危險(xiǎn)特性可燃;受熱產(chǎn)生有毒氮氧化物煙霧儲運(yùn)特性庫房通風(fēng)低溫干燥滅火劑干粉、泡沫、砂土、二氧化碳