來自血紅素加氧酶-1 的膽紅素減弱血管內皮活化和功能障礙。

血紅素加氧酶-1 （HO-1） 是血紅素降解的限速酶，最近被認為對各種病理生理條件具有保護作用。由于我們在動物模型中證明 HO-1 過表達抑制動脈粥樣硬化形成，我們研究了 HO 調節(jié)對促炎細胞因子產生、內皮 NO 合酶 （eNOS） 表達和內皮依賴性血管松弛反應的影響。
方法和結果：
血紅素精氨酸 （HA） 誘導 HO-1 后，血管內皮細胞培養(yǎng)物暴露于氧化的低密度脂蛋白 （oxLDL） 或腫瘤壞死因子-α （TNF-α）。HA 預處理顯著減弱了血管細胞粘附分子-1 、單核細胞趨化蛋白-1 和巨噬細胞集落刺激因子的產生，表明 HO-1 誘導減弱了促炎反應。此外，HO-1 過表達還減輕了內皮功能障礙，通過暴露于 oxLDL 和 TNF-α 后減弱的 eNOS 表達的恢復來判斷。重要的是，高脂肪喂養(yǎng)的 LDL 受體敲除小鼠的胸主動脈環(huán)中受損的內皮依賴性血管松弛反應也得到了改善。這些效果是通過用膽紅素而不是一氧化碳治療來觀察到的。
結論：
這些結果表明，HO-1 的抗動脈粥樣硬化特性可能主要通過膽紅素的作用介導，抑制血管內皮活化和響應促炎應激的功能障礙。

膽紅素是一種可能具有生理重要性的抗氧化劑。

方法和結果：
膽紅素是哺乳動物血紅素分解代謝的最終產物，通常被認為是一種需要排泄的潛在細胞毒性脂溶性廢物。然而，正是在這里，體外微摩爾濃度的膽紅素有效地清除了在均質溶液或多層脂質體中以化學方式產生的過氧自由基。隨著氧的實驗濃度從 20%（正?？諝獾臐舛龋┙档偷?2%（生理相關濃度），膽紅素的抗氧化活性增加。此外，在 2% 氧下，脂質體中的膽紅素比 α-生育酚更能抑制氧化，α-生育酚被認為是脂質過氧化的最佳抗氧化劑。
結論：
數據支持膽紅素作為生理性、斷鏈抗氧化劑的 “有益 ”作用的觀點。

膽紅素和谷胱甘肽具有互補的抗氧化和細胞保護作用。

方法和結果：
谷胱甘肽 （GSH） 和膽紅素是突出的內源性抗氧化細胞保護劑。盡管組織水平比 GSH 低數千倍，但膽紅素是有效的，因為它的生物合成循環(huán)是由膽綠素還原酶 （BVR） 從膽綠素產生的。當膽紅素作為抗氧化劑時，它被氧化成膽綠素，膽綠素立即被 BVR 還原為膽紅素。為什么身體會同時使用這兩種不同的抗氧化系統(tǒng)？
結論：
我們表明，水溶性 GSH 主要保護水溶性蛋白質，而親脂性膽紅素保護脂質免受氧化。血紅素加氧酶-2 缺失的小鼠產生膽綠素，其脂質含量高于蛋白質氧化，而 GSH 耗竭則相反。BVR 的 RNA 干擾消耗比蛋白質更能增加脂質的氧化。BVR 或 GSH 的耗竭以氧化劑特異性方式增加細胞死亡。

膽紅素通過抑制 NAD（P）H 氧化酶降低 nos2 表達：對防止大鼠內毒素休克的影響。

我們研究了膽紅素的可能有益作用，膽紅素是細胞保護酶血紅素加氧酶-1 降解血紅素的產物之一，在抵消大腸桿菌內毒素介導的毒性中的作用。
方法和結果：
由于葡萄糖醛酸轉移酶活性缺乏而表現出高血漿膽紅素水平的純合子黃疸 Gunn 大鼠和持續(xù)外源性膽紅素給藥的 Sprague-Dawley 大鼠對內毒素 （LPS） 誘導的低血壓和死亡更具抵抗力與非高膽紅素血癥大鼠相比。與正常動物相比，高膽紅素血癥大鼠 LPS 刺激的一氧化氮 （NO） 產生顯著降低;這種效應與腎、心肌和主動脈組織中誘導型 NO 合酶 （NOS2） 表達的降低有關。此外，在 LPS 刺激并與膽紅素預孵育的小鼠巨噬細胞中，NOS2 蛋白表達和活性降低，其濃度與高膽紅素血癥動物血清中的濃度相似。這種作用繼發(fā)于抑制 NAD（P）H 氧化酶，因為 1） 抑制 NAD（P）H 氧化酶減弱了 LPS 誘導的 NOS2,2） 膽紅素在體內和體外降低了 NAD（P）H 氧化酶活性，以及 3） 通過添加 NAD（P）H 逆轉了膽紅素對 NOS2 的下調。
結論：
這些發(fā)現表明膽紅素可以作為一種有效的試劑，通過涉及繼發(fā)于抑制 NAD（P）H 氧化酶的 NOS2 誘導減少的機制來降低死亡率和抵消內毒素引起的低血壓。

膽紅素由血紅素加氧酶-2 激活形成，可保護神經元免受氧化應激損傷。

血紅素加氧酶 （HO） 催化血紅素轉化為一氧化碳、鐵和膽綠素，膽綠素立即還原為膽紅素 （BR）。存在兩種 HO 活性同工酶：HO1（一種可誘導的熱休克蛋白）和 HO2（在神經元中是組成型且高度集中的）。
方法和結果：
我們證明了 HO2 形成的 BR 的神經保護作用。佛波酯、佛波醇 12-肉豆蔻酸酯 13-乙酸酯 （PMA） 通過刺激蛋白激酶 C 來防止海馬和皮質神經元培養(yǎng)物中過氧化氫引起的神經毒性。 我們觀察到 HO2 通過蛋白激酶 C 通路磷酸化，HO2 催化活性增強和 BR 在神經元培養(yǎng)物中的積累。
結論：
HO 抑制劑錫原卟啉 IX 和 HO2 基因缺失小鼠培養(yǎng)物可阻止 PMA 的神經保護作用。 此外，BR 是一種抗氧化劑，在納摩爾濃度下具有神經保護作用。

膽紅素：血管平滑肌細胞增殖的天然抑制劑。

膽紅素是血紅素加氧酶分解代謝的天然產物，在 1987 年其抗氧化潛力得到認可之前，它被認為是一種有毒廢物。根據氧化應激是血管增殖反應的有效觸發(fā)因素，血紅素加氧酶-1 具有抗動脈粥樣硬化作用，并且現在有幾項研究表明血漿膽紅素水平高正?；虺Ｋ降膫€體動脈粥樣硬化相關疾病的發(fā)生率較低，我們假設膽紅素對預防球囊損傷后內膜增生具有有益作用。
方法和結果：
我們發(fā)現，與對照組相比，高膽紅素血癥 Gunn 大鼠和用膽綠素（膽紅素的前體）治療的野生型大鼠中球囊損傷誘導的新內膜形成較少。在體外，膽紅素和膽綠素通過抑制絲裂原活化蛋白激酶信號轉導通路和抑制視網膜母細胞瘤腫瘤抑制蛋白的磷酸化，抑制 G1 期血清驅動的平滑肌周期進程。
結論：
膽紅素和膽綠素可能是血管增生性疾病的潛在治療方法。