背景介紹
在過去三十年里，載脂蛋白E（Apolipoprotein E, APOE）一直被認為是散發(fā)性阿爾茨海默?。?/span>Alzheimer’s disease, AD）最重要的遺傳調(diào)控因子，它影響著AD的平均發(fā)病年齡和終生患病風(fēng)險。因此APOE在AD研究領(lǐng)域近年來無疑是一顆閃耀的 “明星”。

APOE ε4 等位基因可顯著增加 AD 患病風(fēng)險，而 ε2 等位基因相對于最常見的 ε3 等位基因具有保護作用。但不同種族群體之間效應(yīng)大小存在很大差異，這可能取決于全球遺傳背景、本地遺傳背景以及基因-環(huán)境相互作用等。

早期研究會把APOE 與 β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein , Aβ）聯(lián)系起來，但在過去十年中，越來越多的研究結(jié)果將 APOE 與其他神經(jīng)退行性蛋白病，以及衰老相關(guān)的腦部變化聯(lián)系起來，這對壽命和對病理性蛋白聚集體的抵抗力具有潛在影響。

目前新型小鼠模型和多種先進技術(shù)，使得減輕APOE ε4增加的AD風(fēng)險，或增強APOE ε2 的AD保護作用等一系列治療方法得以逐步實現(xiàn)。

本篇綜述總結(jié)了以上進展，并強調(diào)了未來在開發(fā)以 APOE 為靶點的治療方法方面的研究方向。

APOE 基因座的遺傳基礎(chǔ)

APOE 基因定位于 19 號染色體 q33，是與 APOC1、APOC4 和 APOC2 相關(guān)的基因簇的一部分。APOE ε3 是人群中最常見的等位基因，約占等位基因的 80%，通常作為參考。APOE ε4 可增加患 AD 的風(fēng)險，而 APOE ε2 以劑量依賴的方式對患 AD 具有保護作用，因此 APOE ε4 純合子的風(fēng)險最高，而罕見的 APOE ε2 純合子的風(fēng)險最低。傳統(tǒng)上，APOE ε3/ε4 個體和 APOE ε4 純合子患 AD 的風(fēng)險分別被認為比 APOE ε3 純合子高約 2 - 3 倍和 9 - 12 倍，而 APOE ε2/ε3 攜帶者的風(fēng)險約為 APOE ε3 純合子的一半。目前研究發(fā)現(xiàn)APOE 基因型對 AD 風(fēng)險的影響大小取決于許多變量，包括種族、年齡和性別等人口統(tǒng)計學(xué)因素，以及 AD 診斷是基于臨床、神經(jīng)病理學(xué)還是生物標志物確認。

圖1. APOE的結(jié)構(gòu)區(qū)域和功能區(qū)域的示意圖

APOE 效應(yīng)中遺傳背景的影響

由于現(xiàn)代遺傳流行病學(xué)方法應(yīng)用于不同種族的大量人群，APOE ε4 與 AD 風(fēng)險增加的劑量依賴關(guān)系以及 APOE ε2 對 AD 的保護作用這一經(jīng)典觀點目前正在被重新定義。

比如，APOEε4 在不同種族中增加 AD 風(fēng)險的程度不同，在東亞人群中風(fēng)險增加最為顯著；相對于 APOE ε3 純合子，APOE ε2在西班牙裔和東亞個體中基本上沒有對 AD 的保護作用，只有在存在 APOE ε4 時，APOE ε2 才在西班牙裔人群中具有保護作用。解讀與 APOE 基因型相關(guān)的不同種族患 AD 幾率差異的潛在因素，可能為預(yù)防和治療開發(fā)提供新的分子靶點。

APOE ε4 相關(guān) AD 風(fēng)險的遺傳修飾因子

盡管 APOE ε4 純合子在大腦中 Aβ 沉積外顯率可能接近 100%，但并不等同于一定會患 AD。研究顯示，不同 APOE 基因型患輕度認知障礙或 AD的終生風(fēng)險不同。全基因組關(guān)聯(lián)研究還發(fā)現(xiàn) 80 多個其他風(fēng)險和保護基因座影響 APOE ε4 純合人群的 AD 發(fā)病情況，多基因風(fēng)險評分可體現(xiàn)差異。此外，一些未被 GWAS 發(fā)現(xiàn)的 SNP，如 KLOTHO - VS 雜合性、CASP7 rs10553596 和 SERPINA3 rs4934 - A/A，也能減輕 APOE ε4 等位基因相關(guān)的 AD 風(fēng)險。

APOE ε4 相關(guān) AD 風(fēng)險的非遺傳修飾因子

除遺傳修飾因子外，教育程度、運動等非遺傳獲得性因素可調(diào)節(jié) APOE 對 AD 風(fēng)險的影響，解釋了不同種族間效應(yīng)差異。研究表明 APOE 基因型與這些可改變風(fēng)險因素存在相互作用，如 APOE ε4 等位基因會增大單一風(fēng)險因素帶來的 AD 風(fēng)險，或抵消保護因素降低的 AD 風(fēng)險，但并非所有流行病學(xué)研究都檢測到這種相互作用。此外，可改變風(fēng)險因素在黑人和西班牙裔人群中導(dǎo)致癡呆的人群歸因分數(shù)高于白人和亞洲人，表明存在復(fù)雜的基因組與環(huán)境相互作用。未來需要更多流行病學(xué)和臨床前研究，來證實基因與環(huán)境的相互作用并剖析其潛在機制。

APOE 與 AD 神經(jīng)病理學(xué)變化

相較 APOE ε3 純合子，攜帶 APOE ε4 會使 Aβ 斑塊負擔更高、CAA 更嚴重；APOE ε2/ε2 和 ε2/ε3 個體 Aβ 斑塊少，但易患 CAA，其中一種毛細血管 CAA 亞型與 APOE ε4 相關(guān)。APOE 對 tau 蛋白纏結(jié)主要是間接影響，APOE ε2 則有直接和間接保護作用。APOE ε2/ε4 基因型研究較少，攜帶者 Aβ 斑塊負擔大、CAA 嚴重程度增加、大面積梗死幾率增加，CAA 時腦葉出血風(fēng)險高，這表明 APOE ε4 功能上比 APOE ε2 更具主導(dǎo)性。

圖2. APOE在AD病理生理學(xué)中的多方面作用

APOE靶向治療藥物

圖3. 針對APOE的治療方法

1. 阻斷APOE相互作用

APOE 可促進 Aβ 寡聚化與沉積，阻斷 Aβ - APOE 相互作用頗具治療潛力。通過修飾與 APOE 作用的 Aβ 結(jié)構(gòu)域，獲得抗蛋白酶能力更強的小分子模擬物（小肽），在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，該小肽能減少 Aβ 寡聚化，減輕 Aβ 與 tau 病理。而 APOE 模擬物（如與 APOE 受體結(jié)合區(qū)同源小肽）可防止小鼠體內(nèi)微膠質(zhì)細胞反應(yīng)、Aβ 沉積及記憶缺陷，提示預(yù)防 APOE 結(jié)合 Aβ 或其受體的模擬肽或具治療可行性。

2. 提高APOE2水平

基因療法在脊髓性肌萎縮癥等神經(jīng)退行性疾病中療效已獲驗證。多實驗室致力于探尋在 APOE4 背景下表達 APOE2 的方法。研究發(fā)現(xiàn)，通過腺相關(guān)病毒（AAV）向 Aβ 斑塊沉積且表達內(nèi)源性小鼠 Apoe 的小鼠遞送人類 APOE2，可預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn) Aβ 斑塊沉積，而遞送 APOE4 則效果相反。且APOE2在有APOE4存在時也利于減少斑塊沉積。說明 APOE2 可減輕 APOE4 的部分負面效應(yīng)。值得一提的是，首個運用 AAV 向 APOE4 純合子患者遞送 APOE2 的人體試驗已開啟，雖參與者有限，但 I 期試驗的安全性結(jié)果頗具潛力。

3. 降低APOE4水平

免疫療法：使用抗 APOE 抗體可降低大腦中 APOE4 水平。一種優(yōu)先結(jié)合未脂化 APOE4 的抗體在小鼠模型中展現(xiàn)出減少 Aβ 斑塊、腦淀粉樣血管?。?/span>CAA）及 Aβ 驅(qū)動的 tau 播種的潛力。不過該抗體通過 Fc 結(jié)構(gòu)域刺激小膠質(zhì)細胞，可能產(chǎn)生不良脫靶效應(yīng)；

反義寡核苷酸法：采用針對 APOE4 的反義寡核苷酸可降低其表達。此方法在小鼠模型中對減少 Aβ 斑塊沉積和 tau 病理有效，但給藥時機是關(guān)鍵。

4. 增加APOE脂化

除針對未脂化 APOE 的免疫療法，還有提升 APOE 脂化的嘗試。近期發(fā)現(xiàn)，上調(diào) ABCA1 的肽能增加 APOE4 脂化，減少 APOE4 基因敲除小鼠 Aβ 沉積與認知缺陷，靶向 APOE 脂化或為有效療法。

5. 糾正APOE4構(gòu)象

APOE 異構(gòu)體因單個氨基酸差異，結(jié)構(gòu)略有不同，顯著影響其與脂質(zhì)、Aβ 及受體的結(jié)合親和力。研究者設(shè)計小分子，欲將 APOE4 構(gòu)象 “矯正” 至類似 APOE3 或 APOE2。部分小分子在早期細胞測定中已顯效，另一些仍處于開發(fā)階段。

結(jié)論與展望

盡管在過去十年的大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）中發(fā)現(xiàn)了 80 多個風(fēng)險位點，APOE 仍是AD遺傳易感性的最強影響因素。在明確APOE 于 AD 等神經(jīng)退行性疾病中的作用研究已獲重大進展。生物信息學(xué)、大數(shù)據(jù)分析等技術(shù)進步，將加深對 APOE 相關(guān) AD 風(fēng)險修飾因素、結(jié)構(gòu)與互作、修飾影響及異構(gòu)體效應(yīng)等領(lǐng)域的認知，有望轉(zhuǎn)化為預(yù)防或減緩 AD 進展的療法。

參考文獻

[1] Jackson RJ, Hyman BT, Serrano-Pozo A. Multifaceted roles of APOE in Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2024. 20(8): 457-474.

AntibodySystem開發(fā)了一系列針對APOE以及AD等相關(guān)靶點的蛋白及抗體產(chǎn)品，產(chǎn)品涵蓋了與AD相關(guān)的多種生物標志物，如β淀粉樣蛋白（Aβ）、tau蛋白等，能夠為神經(jīng)退行性疾病的基礎(chǔ)研究提供有力支持，助力科研人員深入探索AD的發(fā)病機制和潛在治療方法。

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