2型糖尿?。═2D）已成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域增長最為迅猛的挑戰(zhàn)之一，最新數(shù)據(jù)顯示全球成年患者已突破5.37億，這一數(shù)字在過去20年中增長了三倍多。該疾病以胰島素抵抗為核心病理特征，現(xiàn)有臨床干預(yù)手段多聚焦于控制高血糖，但對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展的深層分子機(jī)制仍缺乏系統(tǒng)認(rèn)知，這也限制了突破性治療策略的開發(fā)。

此前研究發(fā)現(xiàn)N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（murine NAT1 （mNAT1）和人NAT2 (hNAT2)）與胰島素敏感性存在顯著關(guān)聯(lián)，然而其具體作用機(jī)制仍屬未知。NAT1 缺失會(huì)讓細(xì)胞內(nèi)亞精胺（spermidine）水平下降，亞精胺作為一種天然多胺，具有多種健康益處，與衰老相關(guān)的疾病防治和壽命延長有關(guān) ，不過它在胰島素抵抗和糖尿病進(jìn)展中的作用尚不明確。

基于以上研究，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所的袁鈞瑛團(tuán)隊(duì)聯(lián)合單冰、朱正江共同在Nature Cell Biology（IF 17.3）上發(fā)表題為“Spermidine mediates acetylhypusination of RIPK1 to suppress diabetes onset and progression”的文章。研究的核心發(fā)現(xiàn)是，mNAT1和hNAT2在受體相互作用絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（RIPK1）上調(diào)節(jié)一種涉及乙?；瘉喚返姆g后修飾，將其命名為乙酰羥丁胺化（acetylhypusination），作用于一種關(guān)鍵的炎癥和細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)蛋白——RIPK1。這種修飾能夠抑制RIPK1的激活，從而減少細(xì)胞死亡和炎癥反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)中，研究者通過給NAT1缺失的小鼠補(bǔ)充亞精胺，成功降低了由RIPK1介導(dǎo)的細(xì)胞死亡和糖尿病表型。

研究揭示了血管病變在糖尿病發(fā)生和發(fā)展過程中的作用，并且指出抑制 RIPK1 激酶有望成為治療 T2D的潛在方法。

圖1. 亞精胺介導(dǎo)的acetylhypusination修飾抑制RIPK1激活

（圖源自Nature Cell Biology, November 7, 2024.）

NAT1 缺乏與胰島素抵抗及代謝紊亂

為了深入了解 NAT1 缺乏對(duì)糖尿病的影響，研究人員構(gòu)建了多種基因敲除小鼠模型。在全身和內(nèi)皮細(xì)胞特異性 Nat1 敲除的小鼠中，他們觀察到小鼠出現(xiàn)了胰島素抵抗、體重增加、脂肪細(xì)胞肥大等癥狀，這些癥狀在給予亞精胺或抑制 RIPK1 后得到了改善。這表明 RIPK1 在 NAT1 缺乏導(dǎo)致的胰島素抵抗中起到了關(guān)鍵作用。

在代謝方面，研究人員對(duì)小鼠血漿進(jìn)行了代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn) NAT1 缺乏會(huì)導(dǎo)致血漿中多種代謝物發(fā)生變化，包括肉堿衍生物、固醇脂質(zhì)、脂肪酸、尿素循環(huán)氨基酸等。這些變化涉及能量代謝、脂肪代謝等多個(gè)重要代謝途徑，而抑制 RIPK1 能夠使部分代謝物水平恢復(fù)到正常水平。這說明 RIPK1 不僅參與了胰島素抵抗的發(fā)生，還對(duì)維持正常的代謝功能至關(guān)重要。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞中 Nat1 缺乏會(huì)引發(fā)血管病變。在小鼠的胰腺和腎臟中，出現(xiàn)了血管完整性受損、內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞丟失、炎癥反應(yīng)增強(qiáng)等現(xiàn)象，這些變化與糖尿病腎病等晚期糖尿病并發(fā)癥密切相關(guān)。而抑制 RIPK1 可以有效減輕這些血管病變，提示 RIPK1 可能是預(yù)防和治療糖尿病血管并發(fā)癥的重要靶點(diǎn)。

臨床意義：從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到臨床患者的關(guān)聯(lián)

研究人員還將目光投向了臨床樣本。在對(duì)接受冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)患者的血管組織樣本分析中，他們發(fā)現(xiàn) T2D患者血管組織中的亞精胺水平顯著降低，在糖尿病腎病患者的腎臟活檢樣本中，RIPK1 處于激活狀態(tài)。這不僅驗(yàn)證了在小鼠實(shí)驗(yàn)中的發(fā)現(xiàn)，還進(jìn)一步證實(shí)了亞精胺和PIPK1在人類糖尿病的發(fā)生發(fā)展中同樣起著重要作用。

圖2. Nat1條件性敲除小鼠引起血管炎癥誘導(dǎo)的胰島素抵抗和糖尿病腎病表型

可以通過抑制RIPK1激酶活性來阻斷（圖源自Nature Cell Biology, November 7, 2024.）

研究展望

這項(xiàng)研究不僅揭示了 mNAT1、亞精胺、RIPK1 之間復(fù)雜的調(diào)控關(guān)系，還明確了 RIPK1 在 T2D發(fā)病和進(jìn)展中的關(guān)鍵作用。

研究發(fā)現(xiàn)RIPK1介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞死亡和炎癥對(duì)糖尿病的發(fā)生和發(fā)展起到了重要的作用，可以直接誘導(dǎo)2型糖尿病的發(fā)病，促進(jìn)糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)展以及出現(xiàn)類似糖尿病患者終末期難以治療的腎損傷，提示了RIPK1是治療代謝紊亂、糖尿病及終末期血管損傷并發(fā)癥的重要靶點(diǎn)，為深入研究糖尿病的機(jī)理和開發(fā)新的治療手段提供了重要的新思路。

這為開發(fā)治療 T2D及其并發(fā)癥的新療法提供了潛在的藥物靶點(diǎn)。未來，或許可以通過調(diào)節(jié) RIPK1 的活性，比如開發(fā)針對(duì) RIPK1 的抑制劑，來改善胰島素抵抗，減輕血管病變，為眾多糖尿病患者帶來新的希望。

引用產(chǎn)品

本篇研究使用AntibodySystem的Anti-Hypusine antibody (Hpu24) (貨號(hào)：RGK08101)進(jìn)行Western blot分析。

作者使用二氫吡咯 - 5 - 羧酸合成酶（DHPS）和脫氧 hypusine 羥化酶（DOHH）進(jìn)行了體外 hypusination 反應(yīng)，這兩種酶可修飾 eIF5A 的 K50 位點(diǎn)。炔基-亞精胺探針經(jīng)點(diǎn)擊化學(xué)介導(dǎo)的生物素偶聯(lián)后，在與 DHPS 和 DOHH 進(jìn)行體外反應(yīng)后，能夠富集重組 RIPK1 激酶結(jié)構(gòu)域，但過量亞精胺的存在會(huì)抑制這種富集作用。

進(jìn)一步分析K140，因?yàn)镽IPK1上K140位點(diǎn)的乙?；贜at1 KO MEFs中比野生型MEFs減少了9倍。作者開發(fā)了針對(duì)ac-hyp-K140 RIPK1的兔多克隆抗體。該抗體在RIPK1 KO 293T細(xì)胞中缺失信號(hào)，并通過RIPK1變異型補(bǔ)充（K140R）來驗(yàn)證。在亞精胺處理的RIPK1 KO 293T細(xì)胞中重建的WT細(xì)胞中，ac-hypo-K140 RIPK1的表達(dá)水平升高，在體外 hypusination 反應(yīng)中也檢測到了 ac-hyp-K140 RIPK1、hyp-K50-eIF5A表達(dá)水平同樣升高。

這些結(jié)果表明， RIPK1的K140位點(diǎn)可通過亞精胺介導(dǎo)的hypusination 和 acetylhypusination修飾，從而對(duì)RIPK1的激活發(fā)揮抑制作用。

AntibodySystem精心開發(fā)了高純度、高特異性和高靈敏度的Hypusine抗體產(chǎn)品，涵蓋多個(gè)經(jīng)典克?。?/span>

除了本文介紹的Hpu24抗體助力作者文獻(xiàn)登頂之外，最近還收錄到2025年2月12日新發(fā)表在期刊PLOS ONE的文獻(xiàn)Development of a reliable, sensitive, and convenient assay for the discovery of new eIF5A hypusination inhibitors也引用了AntibodySystem的抗體Anti-Hypusine Antibody (Hpu98)（貨號(hào)：RGK08103），助力作者提出一種可靠且靈敏的檢測Hypusine修飾抑制劑的方法——Hyp'Assay，該檢測方法對(duì)于希望更便捷地研究Hypusine的研究人員來說具有重要意義，同時(shí)也是大規(guī)模篩選化學(xué)文庫以發(fā)現(xiàn)新的Hypusine抑制劑的寶貴工具。

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