多黏菌素是一類由多黏芽胞桿菌（Paenibacillus polymyxa）產(chǎn)生的環(huán)狀多肽類抗菌藥物。盡管產(chǎn)生菌株屬于革蘭氏陽性菌，但多黏菌素對革蘭氏陰性菌具有顯著的抗菌活性。作為天然抗生素，多黏菌素在土壤和植物微生態(tài)系統(tǒng)中廣泛分布。
多黏菌素的分類與結(jié)構(gòu)
多黏菌素主要包括A、B、C、D和E五種。其中，臨床常用的主要是多黏菌素B和E。多黏菌素B和E的結(jié)構(gòu)非常相似，僅在一個氨基酸位置上有差異：多黏菌素B的R2位置是D-Phe，而多黏菌素E的R2位置是D-Leu。
▲多黏菌素的結(jié)構(gòu)
圖源：Synthesis of Best-Seller Drugs, 2016
臨床應(yīng)用的制劑
多黏菌素B：常用藥品為硫酸多黏菌素B（Polymyxin B sulfate, PMB）
多黏菌素E：常用藥品包括硫酸黏菌素和黏菌素甲磺酸鹽（Colistin methanesulfonate, CMS）
多黏菌素的發(fā)展歷程
多黏菌素于1947年首次從多黏芽胞桿菌中分離出來，并于1959年引入臨床應(yīng)用。20世紀(jì)50年代，多黏菌素成為治療革蘭氏陰性菌感染的主要藥物之一。然而，由于其顯著的腎毒性，從20世紀(jì)70年代開始逐漸被β-內(nèi)酰胺類等安全性更高的抗菌藥物取代。
進(jìn)入21世紀(jì)后，隨著耐碳青霉烯的細(xì)菌感染在全球范圍內(nèi)廣泛出現(xiàn)，鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌等細(xì)菌的耐藥形勢日益嚴(yán)峻。
由于可選擇的藥物有限，臨床上重新開始將多黏菌素加入聯(lián)合療法以對抗這些多重耐藥性革蘭氏陰性菌。多黏菌素已成為治療對其他抗生素有耐藥性的感染的最后一線藥物，尤其是對于碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌（CRE）感染。
臨床應(yīng)用現(xiàn)狀
臨床需求的增加直接反映在市場數(shù)據(jù)上。據(jù)統(tǒng)計，2021年多黏菌素類藥物在中國醫(yī)院的銷售額達(dá)約19.14億元人民幣，同比增長61.49%。2022年上半年銷售額已達(dá)12.54億元人民幣。這一數(shù)據(jù)反映了多黏菌素在臨床應(yīng)用中的重要性，以及耐藥菌感染治療的緊迫性和市場潛力。
在中國，注射用硫酸多粘菌素B是上海尚一生化藥業(yè)的獨(dú)家品種，也是國內(nèi)唯一獲批上市的品種，屬于醫(yī)保乙類藥品。近年來，由于抗菌藥物耐藥性問題日益嚴(yán)重，該品種的市場規(guī)模快速增長。院內(nèi)銷售額從2018年的1.57億元增至2022年的近17億元，年復(fù)合增長率達(dá)82.3%。
新一代多黏菌素的開發(fā)
為解決傳統(tǒng)多黏菌素的毒性問題，新一代多黏菌素類藥物正在開發(fā)中。例如，MRX-8是一種新型多黏菌素類抗菌藥物，用于治療多重耐藥革蘭氏陰性菌感染。
MRX-8的主要特點包括：
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廣譜抗菌活性：對多種臨床相關(guān)的耐藥革蘭氏陰性菌株有效，包括碳青霉烯耐藥菌株。
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顯著降低的腎毒性：體外實驗表明其對腎細(xì)胞的毒性遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)多黏菌素。
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優(yōu)異的體內(nèi)療效：在動物肺部感染模型中顯示出優(yōu)于傳統(tǒng)多黏菌素的抗菌效果。
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改進(jìn)的生產(chǎn)工藝：采用化學(xué)合成方法，提高了產(chǎn)品純度和質(zhì)量穩(wěn)定性。
MRX-8目前正在中國和美國進(jìn)行I期臨床試驗。2022年10月公布的美國I期臨床試驗結(jié)果顯示，在預(yù)期治療劑量下，MRX-8對健康受試者具有可接受的安全性和符合預(yù)期的藥代動力學(xué)特征。
截圖來源：https://www.micurx.com/1210.html
多黏菌素的市場前景與研發(fā)趨勢
市場數(shù)據(jù)清晰地展示了多黏菌素類藥物的臨床需求和增長趨勢，不僅反映了耐藥菌感染的嚴(yán)重性，也凸顯了開發(fā)新型、安全的多黏菌素類藥物的重要性和潛在市場價值。
盡管多黏菌素的使用量增加，其固有的毒性問題仍然是臨床應(yīng)用中的主要挑戰(zhàn)。CATO提供多黏菌素雜質(zhì)對照品，推動新一代多黏菌素類藥物的研發(fā)，以期在保持抗菌活性的同時降低毒性，提高安全性。
