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今天想通過(guò)氨氯地平特異性雜質(zhì)穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)分享，為客戶(hù)在相關(guān)雜質(zhì)的儲(chǔ)存、使用提供數(shù)據(jù)支持。從我們目前的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)看，產(chǎn)品在特定條件下確實(shí)會(huì)存在較為明顯的降解情況，具體情況請(qǐng)查閱下面研究數(shù)據(jù)。

氨氯地平（amlodipine）是一種長(zhǎng)效鈣拮抗劑，通過(guò)抑制心臟和平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子流入來(lái)降低血壓，可用于高血壓的治療，可單獨(dú)應(yīng)用或與其他抗高血壓藥物聯(lián)合使用，也可用于冠心病的治療，如慢性穩(wěn)定性心絞痛、血管痙攣性心絞痛。氨氯地平相關(guān)雜質(zhì)是我司優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品項(xiàng)目，除上文所述幾個(gè)產(chǎn)品外，該藥物相關(guān)雜質(zhì)共有近三十種，本公司現(xiàn)有庫(kù)存雜質(zhì)二十余種，產(chǎn)品信息如下圖1：

圖1：原料藥及標(biāo)準(zhǔn)收錄的雜質(zhì)代碼和本公司雜質(zhì)貨號(hào)對(duì)應(yīng)關(guān)系圖

庫(kù)存雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式如圖2：

圖2：原料藥及QCS收錄的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式

我中心首先對(duì)特定雜質(zhì)做了定位研究。通過(guò)參照《歐洲藥典》11.0《AMLODIPINE BESILATE》中所使用的HPLC色譜條件，對(duì)雜質(zhì)D（QCS貨號(hào)RM-A131204）、雜質(zhì) E（QCS貨號(hào)RM-A131205）等在內(nèi)的多個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行了液相色譜定位研究。本次QCS研發(fā)中心對(duì)多個(gè)在庫(kù)雜質(zhì)產(chǎn)品及原料藥進(jìn)行系列研究，并計(jì)算了所有雜質(zhì)產(chǎn)品相對(duì)保留時(shí)間數(shù)據(jù)。我中心根據(jù)現(xiàn)有色譜柱對(duì)EP條件進(jìn)行了適當(dāng)調(diào)整，該條件下實(shí)測(cè)相對(duì)保留時(shí)間和標(biāo)準(zhǔn)中的數(shù)據(jù)基本相符，可以認(rèn)為本次研究中基本復(fù)現(xiàn)了進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的色譜結(jié)果。由于篇幅所限，本文僅摘取了兩個(gè)雜質(zhì)數(shù)據(jù)以作展示（圖3-5）（如果您對(duì)其他數(shù)據(jù)有需求，請(qǐng)聯(lián)系對(duì)應(yīng)銷(xiāo)售人員）。

圖3: 原料藥與部分雜質(zhì)混合進(jìn)樣色譜圖

圖4：EP藥典中氨氯地平原料藥與2個(gè)雜質(zhì)相關(guān)收錄數(shù)據(jù)

圖5：氨氯地平與雜質(zhì)EF實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)匯總

除了定性研究，很多客戶(hù)對(duì)雜質(zhì)如何儲(chǔ)存、如何使用、產(chǎn)品是否穩(wěn)定、數(shù)據(jù)是否可靠存在很大的顧慮?；陔s質(zhì)對(duì)照品的特殊性，產(chǎn)品在儲(chǔ)存、運(yùn)輸，使用過(guò)程中都存在變質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。所以客戶(hù)尤其關(guān)心儲(chǔ)備液如何配置，如何儲(chǔ)存和如何使用。

為了更好的解答客戶(hù)的疑問(wèn)，我中心針對(duì)特異性雜質(zhì)做了相關(guān)穩(wěn)定性研究。本次以EP標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì) D（QCS貨號(hào)RM-A131204）、雜質(zhì) E（QCS貨號(hào)RM-A131205）以及USP標(biāo)準(zhǔn)氨氯地平乳糖加合物（QCS貨號(hào)RM-A131211）為代表開(kāi)展了溶液穩(wěn)定性研究。該研究將對(duì)相關(guān)對(duì)照品的使用方法、穩(wěn)定時(shí)間、樣品結(jié)果的可靠性等多個(gè)方面給出積極的參考作用，以解決產(chǎn)品儲(chǔ)存和使用穩(wěn)定性的困惑。

本次實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案如下：取待研究樣品，將樣品分別放置在pH=A、B和C三個(gè)酸堿梯度的溶液中，并分別在第0、1、2、4、8、12、24小時(shí)進(jìn)行檢測(cè)。匯總樣品在不同溶液條件下隨時(shí)間變化的純度測(cè)試結(jié)果，該結(jié)果可以有效反應(yīng)樣品在該條件下的穩(wěn)定性趨勢(shì)。各pH條件下每個(gè)檢測(cè)點(diǎn)主峰峰面積數(shù)據(jù)匯總?cè)鐖D6-9所示：

圖6：氨氯地平乳糖加合物（QCS貨號(hào)RM-A131211）pH=A溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總

圖7：氨氯地平乳糖加合物（QCS貨號(hào)RM-A131211）pH=B溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總

圖8：氨氯地平乳糖加合物（QCS貨號(hào)RM-A131211）pH=C溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總

圖9：氨氯地平乳糖加合物（QCS貨號(hào)RM-A131211）溶液穩(wěn)定性檢測(cè)主峰峰面積數(shù)據(jù)匯總

從以上數(shù)據(jù)可以看到，氨氯地平乳糖加合物（QCS貨號(hào)RM-A131211）在pH=A、B的溶液中分別放置24個(gè)小時(shí)，未檢測(cè)到明顯雜峰，同時(shí)主峰峰面積變化不大，說(shuō)明該樣品在pH=A、B的溶液中是比較穩(wěn)定的，沒(méi)有發(fā)生降解。但是在pH=C的溶液放置過(guò)程中，可以監(jiān)測(cè)到主峰峰面積的持續(xù)下降和雜峰的持續(xù)增多。尤其是在第0.0h至第4.0h的過(guò)程中產(chǎn)品純度下降趨勢(shì)明顯，說(shuō)明氨氯地平乳糖加合物（QCS貨號(hào)RM-A131211）在pH=C溶液條件下很不穩(wěn)定，會(huì)很快發(fā)生降解?；谝陨蠈?shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，請(qǐng)客戶(hù)在使用該雜質(zhì)時(shí)要特別注意酸堿條件，以免引起檢測(cè)結(jié)果的異常。

此外本中心還對(duì)雜質(zhì) D（QCS貨號(hào)RM-A131204）、雜質(zhì) E（QCS貨號(hào)RM-A131205）進(jìn)行了相同的研究測(cè)試，其結(jié)果匯總?cè)胂聢D（10-12）所示：

圖10：EP雜質(zhì) D（QCS貨號(hào)RM-A131204）pH=A溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總

圖11：EP雜質(zhì) D（QCS貨號(hào)RM-A131204）pH=B溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總

圖12：EP雜質(zhì) D（QCS貨號(hào)RM-A131204）pH=C溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總

從圖10-12也可以看到，雜質(zhì) D（QCS貨號(hào)RM-A131204）在pH=C的溶液中分別放置24個(gè)小時(shí)，雜質(zhì) D的純度也下降了，而且會(huì)導(dǎo)致色譜峰變形（由于篇幅原因數(shù)據(jù)表格就不做呈現(xiàn)）。

圖13：EP雜質(zhì)E（QCS貨號(hào)RM-A131205）pH=A溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總

圖14：EP雜質(zhì)E（QCS貨號(hào)RM-A131205）pH=B溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總

圖15：EP雜質(zhì)E（QCS貨號(hào)RM-A131205）pH=C溶液穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總

從圖13-15可以看到，雜質(zhì) E（QCS貨號(hào)RM-A131205）在pH=A、B的溶液中分別放置24個(gè)小時(shí)，峰面積變化不大，說(shuō)明該樣品在pH=A和B的溶液中是比較穩(wěn)定的，沒(méi)有發(fā)生降解。但雜質(zhì)E在pH=C的溶液中放置24個(gè)小時(shí)后，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，主峰峰面積逐漸減小。說(shuō)明該雜質(zhì)在pH=C條件下會(huì)緩慢降解，24小時(shí)內(nèi)主峰峰面積減小了6.27%。所以在該產(chǎn)品的儲(chǔ)存和使用過(guò)程中同樣應(yīng)該避免與相關(guān)酸堿性物質(zhì)接觸，避免引起該雜質(zhì)的降解從而帶來(lái)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的偏差（由于篇幅原因數(shù)據(jù)表格就不做呈現(xiàn)）。

本次研究中QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研究中心以液相色譜定位為基礎(chǔ)，開(kāi)展了氨氯地平系列雜志的穩(wěn)定性研究。以雜質(zhì) D（QCS貨號(hào)RM-A131204）、雜質(zhì) E（QCS貨號(hào)RM-A131205）以及氨氯地平乳糖加合物雜質(zhì)（QCS貨號(hào)RM-A131211）的穩(wěn)定性結(jié)果為代表，為相關(guān)雜質(zhì)的儲(chǔ)存、使用提供了數(shù)據(jù)支持。受限于文章篇幅，其他氨氯地平雜質(zhì)的色譜定位及穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)未全部展示，如果您對(duì)某個(gè)雜質(zhì)產(chǎn)品的定位數(shù)據(jù)及穩(wěn)定性數(shù)據(jù)感興趣歡迎聯(lián)系您對(duì)接的銷(xiāo)售人員以獲取進(jìn)一步的研究資料。