今天分享非甾體選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑-非奈利酮相關(guān)雜質(zhì)研究，目前國內(nèi)非奈利酮制劑和原料已取得注冊批準文號2個，其中制劑批準文號2個，無原料藥批文。
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非奈利酮（Finerenone）是一種非甾體選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，在臨床前研究中表明，非奈利酮可阻斷鹽皮質(zhì)激素受體過度激活導致的有害影響，從而用于治療與2型糖尿病相關(guān)的慢性腎臟病，并降低腎小球濾過率估計值（eGFR）持續(xù)下降、終末期腎病的風險。
目前QCS官網(wǎng)上總共收錄了非奈利酮雜質(zhì)共計122個（掃描文末二維碼，查看所有雜質(zhì)列表），我中心參照《非奈利酮片》進口注冊標準（標準號JX20220072）中所使用的HPLC色譜條件對公司部分熱門庫存雜質(zhì)進行了液相色譜定位研究，片劑代碼雜質(zhì)及客戶重點研究雜質(zhì)結(jié)構(gòu)信息如圖1：
圖1：非奈利酮客戶重點研究雜質(zhì)列表
參考相關(guān)進口注冊標準資料，非奈利酮片的相關(guān)物質(zhì)檢查項提供了兩種檢測條件。其相關(guān)信息和典型色譜圖參見圖2。本次研究中QCS研發(fā)中心參考HPLC檢測條件并對相關(guān)色譜條件進行了適當調(diào)整，本次研究所使用HPLC條件及色譜圖結(jié)果參見圖3。
圖2：非奈利酮原料藥與雜質(zhì)混合進樣典型色譜圖
圖3：QCS研發(fā)中心實測非奈利酮原料藥與雜質(zhì)混合進樣典型結(jié)果
雖然本次研究中色譜柱固定相并未跟標準完全一樣，但是以《非奈利酮片》進口注冊標準（標準號JX20220072）中收錄代碼為BAY1814286、BAY1040818和BAY1814288的3個代碼雜質(zhì)作為判定依據(jù)，在實際液相測試中其洗脫順序與相關(guān)標準一致，實測相對保留時間和標準中的數(shù)據(jù)基本相符，可以認為本次研究中基本復現(xiàn)了進口注冊標準的色譜結(jié)果。
使用該液相色譜條件， QCS研發(fā)中心對標準未收錄但實際需要研究的多個雜質(zhì)進行了同等條件下的測試，以向各位研究人員提供更豐富的研究結(jié)果。本次研究中QCS研發(fā)中心共調(diào)取了10個在庫雜質(zhì)產(chǎn)品，使用該液相色譜條件對其進行系列研究，并計算了所有雜質(zhì)產(chǎn)品的相對保留時間等數(shù)據(jù)（如圖4）。
圖4：同等液相色譜條件下7個非注冊標準雜質(zhì)定位圖譜和數(shù)據(jù)匯總
本次參考的相關(guān)進口注冊標準文件其側(cè)重點在于相關(guān)工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)的研究，未對手性雜質(zhì)進行研究。因此上文對手性雜質(zhì)尤其是對映異構(gòu)體相關(guān)雜質(zhì)并無區(qū)分能力。
從圖4數(shù)據(jù)看，在該色譜條件下同時進樣API和多個雜質(zhì)時，有三個雜質(zhì)產(chǎn)品具有相同的保留時間，既RM-F260000、RM-F260004、RM-F260011（結(jié)構(gòu)式見圖5），以上三個對映異構(gòu)體產(chǎn)品在該條件下無法區(qū)分。
圖5：RM-F260000&04&11結(jié)構(gòu)式信息
然而對于具有手性中心的藥物分子，其手性雜質(zhì)的研究必定是無法避免的問題。QCS研發(fā)中心提供的貨號為：RM-F260000、RM-F260004、RM-F260011三個產(chǎn)品，分別對應為(S)-非奈利酮標樣（API，光學純）、(R)-非奈利酮標樣（API對映異構(gòu)體，光學純）和消旋體非奈利酮標樣（外消旋體）。以上三個產(chǎn)品可以幫助各位研究人員在進行手性開發(fā)和檢測工作中作為對照使用。
關(guān)于手性分析方法的開發(fā)本文不再贅述，分享相關(guān)資料中非奈利酮對應異構(gòu)體分析方法條件給各位研究人員以供參考（見圖6，來源：非奈利酮片(JXHS2100017-8)生產(chǎn)工藝信息表）。
圖6：非奈利酮對應異構(gòu)體手型分析方法
基于客戶需求和市場反饋，QCS標準物質(zhì)研發(fā)中心于去年5月份對非奈利酮相關(guān)雜質(zhì)產(chǎn)品進行了專題立項和科研攻關(guān)，目前QCS官網(wǎng)上總共收錄了非奈利酮雜質(zhì)共計122個。通過對網(wǎng)上流傳的非奈利酮藥審報告進行了仔細研究，基于原料藥合成工藝及藥物穩(wěn)定性相關(guān)因素，QCS研發(fā)中心從眾多可能雜質(zhì)結(jié)構(gòu)中優(yōu)選了約27個必研雜質(zhì)，以幫助各位研究人員更快完成雜質(zhì)研究工作。
優(yōu)選的27個必研雜質(zhì)清單，如果有客戶需要，可以聯(lián)系我們市場和銷售員索取。我中心現(xiàn)有資料如圖7，歡迎聯(lián)系索取。
圖7：非奈利酮相關(guān)標準及雜質(zhì)信息匯總
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