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利奈唑胺上市后在2006年全球銷售額就已經(jīng)達(dá)到7.82億美元，并且一直增長(zhǎng)，2015年達(dá)到峰值13.53億美元。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2021年在三大終端6大市場(chǎng)，利奈唑胺的合計(jì)銷售額超過17億元。利奈唑胺在國(guó)內(nèi)的主要?jiǎng)┬蜑槠瑒┖妥⑸鋭?，分別被國(guó)家集采目錄。
今天分享惡唑烷酮類抗生素-利奈唑胺相關(guān)雜質(zhì)研究，之前有分享過一期《振強(qiáng)回憶錄之利奈唑胺代碼雜質(zhì)PNU142063》，感興趣的朋友可以回去看看。目前國(guó)內(nèi)利奈唑胺制劑和原料已取得注冊(cè)批準(zhǔn)文號(hào)4個(gè)，其中制劑批準(zhǔn)文號(hào)4個(gè)，無原料藥批文。
利奈唑胺是全球第一個(gè)人工合成的惡唑烷酮類抗菌藥，作用于細(xì)菌50S核糖體亞單位，終止蛋白質(zhì)合成。2000年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療革蘭陽性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或確診院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染。
目前QCS官網(wǎng)上總共收錄了利奈唑胺雜質(zhì)共計(jì)98個(gè)（掃描文末二維碼，查看所有雜質(zhì)列表），結(jié)合相關(guān)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和市場(chǎng)反饋信息，QCS研發(fā)中心挑選了19個(gè)重點(diǎn)雜質(zhì)向各位研究人員進(jìn)行分享，本文所涉及的相關(guān)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)信息如圖1：
數(shù)據(jù)來源：QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心
圖1：利奈唑胺客戶重點(diǎn)研究雜質(zhì)列表
本次重點(diǎn)介紹的19個(gè)雜質(zhì)產(chǎn)品包含工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等不同類型，其中11個(gè)雜質(zhì)產(chǎn)品被《利奈唑胺干混懸劑》進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)JX20150196）收錄。QCS研發(fā)中心參照《利奈唑胺干混懸劑》進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)JX20150196）中的有關(guān)物質(zhì)方法，對(duì)19個(gè)雜質(zhì)產(chǎn)品做了定性定位研究，混合樣品色譜圖譜數(shù)據(jù)詳見圖2:
數(shù)據(jù)來源：QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心
圖2：利奈唑胺19個(gè)雜質(zhì)及API定位圖譜和數(shù)據(jù)匯總
本次研究中QCS研發(fā)中心共調(diào)取了19個(gè)雜質(zhì)產(chǎn)品及原料藥進(jìn)行系列研究，其中包括11個(gè)標(biāo)準(zhǔn)收錄雜質(zhì)。在當(dāng)前色譜條件下，標(biāo)準(zhǔn)收錄的雜質(zhì)產(chǎn)品實(shí)測(cè)相對(duì)保留時(shí)間和標(biāo)準(zhǔn)收錄數(shù)據(jù)基本相符，基本復(fù)現(xiàn)了進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的色譜結(jié)果。
數(shù)據(jù)來源：QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心
圖3：進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中代碼雜質(zhì)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及驗(yàn)證數(shù)據(jù)
基于該注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果，QCS研發(fā)中心對(duì)其他雜質(zhì)信息進(jìn)行了擴(kuò)展，下表為包含本次研究所有19個(gè)雜質(zhì)信息的匯總（其中RM-L142601，RM-L142605，RM-L142614，RM-L142623，RM-L142638，RM-L142652，RM-L142654，RM-L241606，RM-L241630為標(biāo)準(zhǔn)未收錄雜質(zhì)）。
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圖4：19個(gè)雜質(zhì)定位圖譜和數(shù)據(jù)匯總
本次研究的目的是為了在統(tǒng)一的色譜方法條件下對(duì)QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心19個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究。從圖2數(shù)據(jù)看，在該色譜條件下同時(shí)進(jìn)樣19個(gè)雜質(zhì)及API，會(huì)造成有些雜質(zhì)發(fā)生共流而無法做到有效分離，例如原料藥組分（RM-L142600）與RM-L142630、 RM-L142623保留時(shí)間均為23分鐘左右，在進(jìn)行混合進(jìn)樣條件下以上三個(gè)組分共流出（獨(dú)立進(jìn)樣色譜結(jié)果參見圖5）。
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圖5:原料藥組分（RM-L142600）與RM-L142630、 RM-L142623單獨(dú)進(jìn)樣結(jié)果
在使用該進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)RM-L142629（進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)中代碼為PNU-143797）進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)發(fā)現(xiàn)，在此條件下該產(chǎn)品會(huì)表現(xiàn)出復(fù)雜的液相色譜結(jié)果，該現(xiàn)象與我中心既往客戶反饋相符。
根據(jù)QCS研發(fā)中心客戶反饋記錄，特定客戶在使用RM-L142629過程中會(huì)在某些色譜條件下觀察到HPLC上多組峰的情況。該色譜結(jié)果可能來源于流動(dòng)相差異和色譜固定相的不同。通過核磁共振氫譜進(jìn)行的質(zhì)量監(jiān)控過程中，未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品分解變質(zhì)現(xiàn)象，該異常結(jié)果來源于色譜條件的適用性。
通過調(diào)整色譜流動(dòng)相和填料種類，QCS研發(fā)中心開發(fā)了合適的色譜方法以得出準(zhǔn)確的測(cè)試結(jié)果（色譜方法見圖7，或參見COA報(bào)告）?；谝陨辖Y(jié)果，QCS研發(fā)中心推測(cè)該產(chǎn)品或由于縮環(huán)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性影響（圖6紅色高亮部分），導(dǎo)致該產(chǎn)品在特殊分析方法下發(fā)生分解產(chǎn)生復(fù)雜結(jié)果，如在該產(chǎn)品使用過程中需要幫助，歡迎隨時(shí)聯(lián)系QCS研發(fā)中心工程師。
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圖6:進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)方法下RM-L142629的HPLC色譜結(jié)果
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圖7：QCS自研液相方法下RM-L142629的HPLC色譜結(jié)果
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圖8：RM-L142629產(chǎn)品期間監(jiān)控HNMR圖譜（監(jiān)控時(shí)間9個(gè)月）
在廣泛使用的進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)方法條件下，RM-L142629色譜結(jié)果與其他雜質(zhì)產(chǎn)品或產(chǎn)生重合，尤其是利奈唑胺氯化鈉注射液研究過程中重點(diǎn)關(guān)注的RM-L142607（進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)中代碼為PNU140155）與RM-L142629保留時(shí)間相近。
因此我中心研究人員調(diào)取了RM-L142607樣品以及眾多研究者關(guān)注的RM-L122605（PNU142063）進(jìn)行了額外的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。本次實(shí)驗(yàn)將選取上文兩個(gè)樣品和API混合進(jìn)樣并收集色譜結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。在色譜結(jié)果（圖9）中可以看到：采用進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)JX20150196）有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)所收錄的色譜條件下，這兩個(gè)雜質(zhì)能和API能夠很好的分離，分離色譜圖見圖9：
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圖9：RM-L142600、RM-L142605與RM-L142607混合進(jìn)樣圖譜
為了提供更好的色譜參考信息，QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心對(duì)本次選取的19個(gè)雜質(zhì)產(chǎn)品還進(jìn)行了嚴(yán)格的單獨(dú)進(jìn)樣測(cè)試，結(jié)合樣品單獨(dú)測(cè)試結(jié)果和混合樣品結(jié)果希望可以給大家提供更全面的利奈唑胺雜質(zhì)研究參考?；谄?，本文僅展示了部分混樣測(cè)試數(shù)據(jù)，如有需要可以聯(lián)系業(yè)務(wù)端獲取該雜質(zhì)產(chǎn)品的單獨(dú)色譜結(jié)果。