引言：今天分享輝瑞公司生產的熱門品種-類風濕關節(jié)炎治療藥-枸櫞酸托法替布片相關雜質研究，目前國內托法替布制劑和原料已取得注冊批準文號34個，其中制劑批準文號4個，原料藥批文30個，現(xiàn)中國海正藥業(yè)等公司已研制出該藥的仿制藥并已通過一致性評價。

托法替布(Tofacitinib citrate)，是首個作用機制的JAK通路抑制劑，是一種新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制劑，可以對JAK特定信號轉導通路進行調節(jié)，防止信號轉導因子和轉錄激活因子（STAT）磷酸化和激活。

目前QCS官網上總共收錄了托法替布雜質超99個（掃描文末二維碼，查看所有雜質列表），我中心參照《枸櫞酸托法替布片》進口注冊標準（標準號JX20130251）中，對托法替布主要雜質進行了相關研究，原料藥及具體的客戶重點雜質結構信息如圖1：

圖1：托法替布客戶重點研究雜質列表

數(shù)據來源：QCS標準物質研發(fā)中心

根據《枸櫞酸托法替布片》進口注冊標準（標準號JX20130251）中有關物質方法，我中心主要對以下22個雜質做了定性定位研究，具體的色譜數(shù)據詳見圖2及圖3:

圖2: 托法替布22個雜質定位圖譜和數(shù)據匯總

數(shù)據來源：QCS標準物質研發(fā)中心

圖3: 托法替布原料藥及進口注冊標準規(guī)定的8個雜質（不包括代碼為PF-05198213的雜質）定位圖譜和數(shù)據匯總

數(shù)據來源：QCS標準物質研發(fā)中心

本次研究中QCS研發(fā)中心共調取了23個在庫雜質產品進行系列研究，并計算了所有雜質產品相對保留時間數(shù)據（圖4）。雖然本次研究中色譜柱固定相并未跟標準完全一樣，但是以枸櫞酸托法替布片進口注冊標準中收錄除代碼為PF-05198213的7個代碼雜質作為判定依據，實測相對保留時間和標準中的數(shù)據基本相符，可以認為本次研究中基本復現(xiàn)了進口注冊標準的色譜結果。具體數(shù)據見圖4：

圖4：進口注冊標準中代碼雜質相關標準及驗證數(shù)據

數(shù)據來源：QCS標準物質研發(fā)中心

圖5：33個雜質定位圖譜和數(shù)據匯總

數(shù)據來源：QCS標準物質研發(fā)中心

本次研究的目的是為了在統(tǒng)一的色譜方法條件下對qcs標準物質研發(fā)中心23個產品進行對比研究。從圖2數(shù)據看，在該色譜條件下同時進樣23個雜質，會造成有些雜質發(fā)生共流而無法做到有效分離，比如RM-T0603（15&16&45），RM-T0603（00&46），這兩組產品無法做到有效分離。

由于產品RM-T060315(CP-733315,托法替布RS異構體)與RM-T060316（CP-733317,托法替布SR異構體）是一對手性異構體，而RM-T060345（CP-733315&CP-733317）是它們的混合物且均為托法替布的非對應異構體，所以本研發(fā)中心開發(fā)方法將它們進行分離具體的分離圖譜如圖6，數(shù)據匯總見圖7：

圖6：手性雜質分離混樣圖譜

數(shù)據來源：QCS標準物質研發(fā)中心

圖7：RM-T060315與RM-T060316手性分離數(shù)據匯總

數(shù)據來源：QCS標準物質研發(fā)中心

以上文數(shù)據可以看到多樣品混合進樣可能對色譜結果存在一定的干擾。為了提供更好的色譜參考信息，QCS標準物質研發(fā)中心對本次選取的23個雜質產品額外進行了單獨進樣測試，結合樣品單獨測試結果和混合樣品結果希望可以給大家提供更全面的托法替布雜質研究參考。如有需要可以聯(lián)系市場部或者對應的銷售同事獲取該雜質產品的單獨色譜結果，見圖8。

圖8：托法替布23個雜質單獨進樣數(shù)據匯總

數(shù)據來源：QCS標準物質研發(fā)中心

如果有您比較感興趣的產品未在本次研究中涉及，歡迎客戶與我們一起探討。

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