達帕菲尼（Dabrafenib）是由美國葛蘭素史克（GSK）研發(fā)的一種治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤藥物，屬BRAF抑制劑類癌癥藥物，以甲磺酸鹽的形式供藥用，曾用名GSK2118436，商品名Tafinlar。
2013年5月29日，美國食品與藥品管理局FDA同時批準了葛蘭素史克公司旗下的兩款藥物Tafinlar（達帕菲尼，dabrafenib）與Mekinist（曲美替尼，trametinib）的上市申請。Tafinlar獲準用于治療攜帶有BRAF V600E突變的不可切除性黑色素瘤（不能通過外科手術而切除的腫瘤）與轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（已經(jīng)擴散到機體內(nèi)其他器官的腫瘤），而不能用于治療野生型BRAF黑色素瘤。Mekinist用于治療攜帶有BRAF V600E或V600K突變的不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，Mekinist不得用于治療先前使用過BRAF抑制劑類藥物的黑色素瘤患者。這兩款藥物組成的復方藥物被認為能對黑色素瘤產(chǎn)生更加有效和持久的治療作用，而兩款藥物組成復方也被視為是兩款藥物主要的商業(yè)機會。
有關治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤藥物達帕菲尼（Dabrafenib）的生物活性，適應癥，合成方法等信息由Chemicalbook的曉楠編輯整理。達帕菲尼（Dabrafenib）合成的關鍵步驟是1,3-噻唑環(huán)的構建，通常由硫代酰胺作為1,3-雙親核試劑和α-羰基鹵代物作為1,2-雙親電試劑直接關環(huán)而得?；酋Ｂ?和苯胺2在堿性條件下得到磺酰胺3。甲基嘧啶4用非親核性強堿LiHMDS拔掉甲基上的酸性質(zhì)子后與3反應得到5，后者與NBS發(fā)生α-溴化得到1,2-雙親電試劑6,6再與1,3-雙親核試劑7反應關環(huán)得到8，再與氨水反應得到達帕菲尼（Dabrafenib）。

圖1為達帕菲尼（Dabrafenib）合成路線圖。Dabrafenib (GSK2118436)是一種突變型BRAFV600特異性抑制劑，IC50為0.8 nM，作用于B-Raf(wt)和c-Raf效果低4和6倍。Dabrafenib對Raf激酶具有選擇性，對B-Raf的活性比其它測試過的91%的激酶高400倍。 Dabrafenib抑制B-Raf^V600E激酶，導致ERK磷酸化降低和抑制細胞的增值，在特異性編碼突變的B-Raf^V600E的癌細胞中細胞停滯在G1期。Dabrafenib（口服）抑制B-RafV600E突變的黑色素瘤（A375P）的生長，在免疫受損小鼠中皮下注射結腸癌（Colo205），Dabrafenib（口服）同樣能抑制腫瘤生長。Dabrafenib (GSK2118436, GSK2118436A)是一種突變型BRAFV600特異性抑制劑，無細胞試驗中IC50為0.7 nM，作用于B-Raf(wt)和c-Raf效果分別低7和9倍。

Target	Value
B-Raf (V600E) (Cell-free assay)	0.7 nM
B-Raf (Cell-free assay)	5.2 nM
C-Raf (Cell-free assay)	6.3 nM

Dabrafenib對Raf激酶具有選擇性，對B-Raf的活性比其它測試過的91%的激酶高400倍。 Dabrafenib抑制B-Raf ^V600E 激酶，導致ERK磷酸化降低和抑制細胞的增值，在特異性編碼突變的B-Raf ^V600E 的癌細胞中細胞停滯在G1期。

Dabrafenib（口服）抑制B-RafV600E突變的黑色素瘤（A375P）的生長，在免疫受損小鼠中皮下注射結腸癌（Colo205），Dabrafenib（口服）同樣能抑制腫瘤生長。