| 性狀 |
從乙酸乙酯-甲醇得無色結(jié)晶，熔點183～185℃。
卡地沙坦酯(Candesartan Cilexetil)：C33H34N6O6。[145040-37-5]。1-[[(環(huán)己基氧基)羰基]氧]乙基酯。從乙醇-水得無色結(jié)晶，熔點163℃(分解)。 |
| 所屬類別 |
| 藥物: 心腦血管藥物: 抗高血壓藥 |
| 用途與作用 |
| 抗高血壓藥物。血管緊張素Ⅱ-1型受體拮抗劑。酯為前體藥物，在人體中水解為酸而產(chǎn)生作用。 |
| 合成工藝與制法 |
35g 3-硝基鄰苯二甲酸溶于含20ml濃硫酸的300ml乙醇中，回流24h。減壓濃縮，剩余物傾人700ml冷水。用乙酸乙酯萃取，萃取液經(jīng)水洗后，和碳酸鉀溶液一起攪拌。水層用鹽酸調(diào)至酸性，然后用二氯甲烷萃取。萃取液經(jīng)水洗后干燥，濃縮，得29g剩余物I，收率74%，不用提純，直接用于下步反應(yīng)。
23.9g化合物I和12ml氯化亞砜溶于150ml苯中，回流3h。濃縮至干，將得到的28g酰氯化合物溶于20ml二氯甲烷。在劇烈攪拌下，將其滴加到9.75g疊氮化鈉溶于20mlDMF、的溶液中。將反應(yīng)液傾入200ml 3：1的乙醚-己烷和250ml水的混合液中，分層。有機層經(jīng)水洗后干燥，蒸去溶劑，剩余物溶于200ml叔丁醇，攪拌下緩慢加熱，然后回流2h。減壓濃縮，得30g油狀的化合物Ⅱ。
20g化合物Ⅱ溶于50ml THF中，攪拌和冰浴冷卻下，加人2.8g。NaH(60%的礦物油懸浮液)，室溫攪拌20min。加入18g 4-(2-氰基苯基)芐基溴和360mgKI，然后回流10h。濃縮至干，剩余物在250ml水和200ml乙醚之間進行分配。有機層經(jīng)水洗后干燥，濃縮，將剩余物溶于60ml三氟乙酸和40ml二氯甲烷中，室溫攪拌1h。濃縮至干，剩余物用200ml乙醚結(jié)晶。過濾收集，乙醚洗，得22.1g化合物Ⅲ，為淡黃色的結(jié)晶，mp 118～119℃，收率85%。
10.4g化合物Ⅲ溶于50ml乙醇，加入28.1g SnCl2?2H2O，在80℃攪拌2h。濃縮至干，剩余物溶于300ml乙酸乙酯，在冰浴冷和攪拌下，滴加500rnl 2mol/L，NaOH。分出的水層用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，萃取液和有機層合并，水洗，干燥。溶液濃縮至干，剩余物經(jīng)硅膠柱層析，得到的粗晶體經(jīng)乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得7.3g無色結(jié)晶的化合物Ⅳ，mp 104～105℃，收率79%。
1.0g化合物Ⅳ溶于5ml原碳酸乙酯，加入0.2g乙酸，在80℃攪拌1h。濃縮，剩余物溶于乙酸乙酯，用碳酸氫鈉水溶液和水洗，蒸發(fā)結(jié)晶。再經(jīng)乙酸乙酯-苯重結(jié)晶得0.79g無色結(jié)晶的化合物V，mp 131～132℃，收率69%。
0.7g化合物V和0.7g三甲基錫疊氮化物溶于15ml甲苯，回流4天。濃縮至干，往剩余物中加入20ml甲醇和10ml lmol/L鹽酸，在室溫攪拌30min，再用lmol/L氫氧化鈉調(diào)至Ph=3～4。蒸出溶劑，剩余物在氯仿和水之間進行分配。有機層經(jīng)水洗后干燥，濃縮至干后經(jīng)硅膠柱層析，再經(jīng)乙酸乙酯-苯重結(jié)晶，得0.35g無色結(jié)晶的化合物VI，mp 158 159℃，收率45%。
0.24g化合物Ⅵ和1.5ml lmol/L NaOH溶于4ml乙醇，在80℃攪拌1h。濃縮后加入水和乙酸乙酯，分出水層，用lmol/L鹽酸調(diào)至Ph=3～4后析出結(jié)晶。經(jīng)乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶后，得0.15g無色結(jié)晶的卡地沙坦，mp 183-185℃，收率67%。$S001$S |