鹽酸舍曲林是由美國輝瑞公司研究開發(fā)的一種高度選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）。1990年舍曲林首先在英國上市，1991年12月獲得FDA批準(zhǔn)，1992年在美國上市，至今已在世界96個(gè)國家地區(qū)上市，2005年專利保護(hù)期結(jié)束。目前國內(nèi)有15家公司生產(chǎn)舍曲林原料藥，26家公司生產(chǎn)舍曲林制劑。

舍曲林的原合成工藝路線如下圖所示，該路線以化合物 3,4-二氯苯甲酰氯為原料與苯制得二芳酮與丁二酸二乙酯縮合，然后經(jīng)脫羧、催化氫化、環(huán)合制得得4-(3,4- 二氯苯基)-3,4- 二氫-1(2H)- 萘酮，與甲胺反應(yīng)生成亞胺，鈀碳催化氫化，用 R-(-)-扁桃酸拆分、成鹽得到鹽酸舍曲林，總收率 20.8%。該路線步驟繁瑣，多次加氫，且總收率不高。

改進(jìn)后的路線此路線以1-萘酚為原料與鄰二氯苯在三氯化鋁催化下反應(yīng)得到中間體得4-(3,4- 二氯苯基)-3,4- 二氫-1(2H)- 萘酮，一步反應(yīng)就得到了該關(guān)鍵中間體，而原工藝需要五步，與甲胺加成脫水得到亞胺，鈀碳催化加氫得到消旋舍曲林，經(jīng)拆分得到產(chǎn)物。操作簡(jiǎn)單、步驟較少、收率較高，不造成工業(yè)污染，適合工業(yè)化生產(chǎn)。輝瑞公司憑此鹽酸舍曲林的工藝改進(jìn)獲得2002年美國總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)中的更新合成路線獎(jiǎng)。

US4536518舊合成路線：1.過量的甲胺（5當(dāng)量），使用四氯化鈦?zhàn)鳛樵摲磻?yīng)的脫水劑，同時(shí)在此步反應(yīng)中使用甲苯、己烷、四氫呋喃作為反應(yīng)溶劑。該反應(yīng)生成有害副產(chǎn)物（二氧化鈦和甲胺鹽酸鹽），為了消除生成的副產(chǎn)物，后處理過程需要過濾，由于生成的副產(chǎn)物顆粒細(xì)小，導(dǎo)致過濾這一操作非常耗費(fèi)時(shí)間。2.還原這步反應(yīng)，使用硼氫化鈉在甲苯中作為3的還原劑。所得順式產(chǎn)物和反式產(chǎn)物比為1：1，后在10％Pd / C存在下催化氫化3，所得順式產(chǎn)物和反式產(chǎn)物比7：3，雖然增加了所需順式異構(gòu)體的收率，但它也促進(jìn)芳環(huán)脫氯，從而導(dǎo)致不希望的副產(chǎn)物的形成，如單氯舍曲林和脫氯舍曲林。

US6232500合成路線：1.Pfizer巧妙地利用可溶性差異使2轉(zhuǎn)化為3的反應(yīng)平衡向3生成方向移動(dòng)。2和甲胺創(chuàng)造性的在乙醇溶劑中進(jìn)行縮合反應(yīng)，利用生成物3在乙醇這類極性較大溶劑中的溶解度低，使得反應(yīng)平衡向生成亞胺方向移動(dòng)，避免了使用傳統(tǒng)的脫水劑如四氯化鈦或分子篩。反應(yīng)后處理大大簡(jiǎn)化。2.為了提高還原3這步反應(yīng)的選擇性，Pfizer使用系統(tǒng)設(shè)計(jì)反應(yīng)條件法（DOE）篩選，使用Pd/CaCO3(1% w/w to2)作為催化條件，順式產(chǎn)物和反式產(chǎn)物比為20：1。不僅改善了順/反產(chǎn)物的選擇性，還減少了單氯舍曲林和脫氯舍曲林的產(chǎn)生。此外，這種催化劑被發(fā)現(xiàn)在醇溶劑中有更好的表現(xiàn)，從而提供2轉(zhuǎn)化至4中，可以使用相同的溶劑來進(jìn)一步提升產(chǎn)品的產(chǎn)量和質(zhì)量。

新工藝的中間3道工序中均無須分離出中間產(chǎn)品，選用對(duì)環(huán)境影響小的乙醇作為唯一溶劑，極大的節(jié)約了溶劑費(fèi)用并省去了相應(yīng)的蒸餾和回收工作。未反應(yīng)的甲胺還可以經(jīng)蒸餾進(jìn)行回收。由于亞胺在乙醇中的溶解度很小，可以從反應(yīng)混合物中沉淀出來，因此在亞胺的生成種無須使用TiCl4。美國1998年開始應(yīng)用該技術(shù)，歐洲2000年開始應(yīng)用，已取得顯著成果，新的工藝產(chǎn)率由原來的20%增加到30%。原料甲胺用量減少60%，二氯苯基四氫萘酮減少45%，d-苯乙醇酸減少20%。，每生產(chǎn)1噸舍曲林所用溶劑由6萬加侖減少到6000加侖，每年可少排放440噸二氧化鈦-甲胺鹽酸鹽廢料，150噸35%廢鹽酸和100噸50%燒堿廢液。處理工藝廢物的成本每年至少減少100,000美元。