概述[1][2]
涼味劑WS-5又叫N-(乙氧羰基甲基)-對烷-3-甲酰胺，N?甘氨酸乙酯?L?薄荷甲酰胺，是一種薄荷酰胺類涼味劑。薄荷酰胺類涼味劑是傳統(tǒng)涼味劑薄荷腦的衍生物，相對薄荷腦其具有更強的涼感和穩(wěn)定以至于在食品、醫(yī)藥、日化、煙草等行業(yè)得到廣泛的應(yīng)用。
制備方法[1]
(1)傅克反應(yīng)：0-5℃下，將AlCl3(666g，5mol)加入3000mL硝基苯中，通入光氣(742g，7.5mol)后保溫攪拌0.5小時，隨后滴加傘花烴(335g，2.5mol)，滴加過程控制反應(yīng)溫度在0-5℃，滴加 結(jié)束后保溫反應(yīng)約2小時至無HCl氣體產(chǎn)生。反應(yīng)結(jié)束后，脫除過量的光氣和溶劑，減壓蒸餾，收集67-70℃/200pa餾分，得2-異丙基-5-甲基苯甲酰氯，304g，收率62％。
(2)縮合反應(yīng)：2-(2-異丙基-5-甲基苯甲酰胺基)乙酸乙酯的合成：
0-5℃下，將甘氨酸乙酯鹽酸鹽(222g，1.6mol)和20wt％NaOH(600g，3mol)液混合， 隨后滴加2-異丙基-5-甲基苯甲酰氯(295g，1.5mol)的甲基叔丁基醚溶液(1000mL)。反應(yīng)結(jié)束后，水洗(300mL*3)，減壓蒸餾，收集105-108℃/150pa餾分，374g，收率94.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.23(s,1H),7.19(s,1H),4.50(m,1H),4.16 (d,J＝15.6，2H),4.12(q,J＝17.6，2H),3.12(t,J＝17.0，1H),2.35(s,3H),1.32(t,J＝ 15.6，3H),1.22(d,J＝17.0，6H).HRMS(ESI)m/z[M+H]+:calculated for[C15H22NO3]+: 264.3401.Found:264.3411.
(3)還原反應(yīng)：2-(2-異丙基-5-甲基環(huán)己基甲酰胺基)乙酸乙酯的合成：
在高壓釜中，將2-(2-異丙基-5-甲基苯甲酰胺基)乙酸乙酯(384g，1.46mol)溶于1000mL乙醇，加入3g氫化催化劑Pd-C(Pd含量為10wt％，康納新型材料有限公司生產(chǎn))，隨后通入氫氣置換高壓釜內(nèi)氣體3次后調(diào)節(jié)壓力至50bar，于100℃下反應(yīng)5小時。反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過濾、減壓蒸餾，收集110-143℃/200pa餾分，經(jīng)GC確定含DL-N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]羰基]甘氨酸乙酯72.4wt％，新N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]羰基]甘氨酸乙酯及其對映異構(gòu)體14.7wt％。異N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]羰基]甘氨酸乙酯及其對映異構(gòu)體11.2wt％，異新N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]羰基]甘氨酸乙酯及其對映異構(gòu)體1.7wt％，中間體2-(2-異丙基-5-甲基苯甲酰胺基)乙酸乙酯的轉(zhuǎn)化率99.7％。
(4)將1000g步驟(3)的餾分進行減壓精餾(精餾的理論塔板數(shù)為30，回流比為5: 1)，收集150-152℃/10pa餾分得到L-N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]羰基]甘氨酸乙 酯和D-N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]羰基]甘氨酸乙酯的對映異構(gòu)體混合物，690g， 收率69％。
向30Kg上述D-N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]羰基]甘氨酸乙酯和L-N-[[5- 甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]羰基]甘氨酸乙酯的對映異構(gòu)體混合物中加入3Kg L-N-[[5- 甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]羰基]甘氨酸乙酯，加入夾套玻璃管內(nèi)，用80小時從50℃降到 46℃時大部分液體固化結(jié)晶。隨后用30小時將溫度從46℃升至55℃，將液體分離后得L-N- [[5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基]羰基]甘氨酸乙酯14.7Kg，收率39％，ee值99.8％。
主要參考資料
[1] [中國發(fā)明] CN201210468727.3 薄荷酰胺類涼味劑的合成方法
[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201710186205.7 一種L-薄荷酰胺類化合物的制備方法【公開】/一種L-薄荷酰胺類化合物的制備方法【授權(quán)】