背景及概述[1] [2]
達(dá)卡他韋二鹽酸鹽又叫鹽酸達(dá)卡他韋，DAKLINZA。臨床應(yīng)用二鹽酸鹽形式。百時(shí)美施貴寶公司的丙肝新藥鹽酸達(dá)卡他韋是歐盟、日本批準(zhǔn)的首個(gè)強(qiáng)效的NS5A 復(fù)制復(fù)合體抑制劑，主要聯(lián)合其他藥物，用于所有1、2、3、4基因型慢性丙型肝炎(HCV)成人感染者的治療。此外鹽酸達(dá)卡他韋治療丙型肝炎的安全性，已在橫跨各種不同群體中得到證明，包括老年患者、伴有晚期肝病群體、肝移植后受者群體及HIV/HCV共感染群體。鹽酸達(dá)卡他韋是通過基因?qū)W的方法發(fā)現(xiàn)的具有直接抗病毒作用的首個(gè)用于丙肝臨床試驗(yàn)的一種NS5A復(fù)制復(fù)合物抑制劑。在第46屆歐洲肝病研究學(xué)會(huì)年會(huì)上，公布了鹽酸達(dá)卡他韋的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：對于基因I型的慢性丙肝患者，在使用鹽酸達(dá)卡他 韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素a和利巴韋林結(jié)束一個(gè)療程的治療，12周后的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率可高達(dá)92％。與吉利德公司研制的抗丙肝藥物索菲布韋聯(lián)用，治愈率可達(dá)100％。
制備[2]
鹽酸達(dá)卡他韋二水合物的制備
將1.0g鹽酸達(dá)卡他韋，加入5.0ml甲醇，再加入純化水0.5ml，攪拌5分鐘形成混懸 溶液，加熱到53～58℃攪拌使混懸液溶清，在53～58℃攪拌下緩慢滴加丙酮16.5mL，滴加時(shí) 間3h，降溫至室溫，繼續(xù)攪拌16h，使之充分析晶，再經(jīng)分離、減壓干燥得黃色晶體粉末 0.91g。所得產(chǎn)品水分為：4.2％(鹽酸達(dá)卡他韋二水合物的水分理論值為4.2％)，純度為 99.8％。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：15.28(br，2H)，14.81(br，2H)，8.18(s，2H)，7.94 ～8.04(dd，8H)，7.31～7.37(m，2H)，5.19～5.22(m，2H),3.85～4.15(m,6H),3.55(s,6H), 3.44(s,6H),2.09～2.21(m,10H),0.77～0.93(m,12H)。
適應(yīng)癥[2]
達(dá)卡他韋二鹽酸鹽是一種丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制劑，適用為與索非布韋[sofosbuvir]，有或無利巴韋林，為慢性HCV基因型1或3感染的治療。
警告和注意事項(xiàng)[2]
心動(dòng)過緩當(dāng)與索非布韋和胺碘酮共同給藥：在服用胺碘酮與索非布韋聯(lián)用與另一個(gè)HCV直接作用藥物患者可能發(fā)生嚴(yán)重癥狀性心動(dòng)過緩，包括DAKLINZA(daclatasvir)，尤其是還接受β受體阻滯劑或那些具有潛在心臟合并癥和/或晚期肝病患者。建議胺碘酮與DAKLINZA與索非布韋聯(lián)用不要共同給藥。建議在無另外治療選擇患者中監(jiān)視心臟。
不良反應(yīng)[2]
達(dá)卡他韋二鹽酸鹽與索非布韋聯(lián)用觀察到最常見不良反應(yīng)(≥10%)是頭痛和疲乏。用DAKLINZA與索非布韋和利巴韋林聯(lián)用觀察到最常見不良反應(yīng)(≥10%)是頭痛，貧血，疲乏，和惡心。
臨床應(yīng)用研究[3-5]
段紅巖等人探討了丙型肝炎肝硬化采用達(dá)卡他韋和索菲布韋治療的臨床效果。方法：選擇2016年1月至2018年1月本院丙型肝炎肝硬化患者58例,遵照隨機(jī)化分組原則分為對照組、觀察組,各29例,依次采用索菲布韋、索菲布韋與達(dá)卡他韋治療。比較兩組治療效果。結(jié)果觀察組總療效高于對照組,治療后肝功能指標(biāo)優(yōu)于對照組,P<0.05,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;觀察組HCV-RNA的RVR率與SVR率均達(dá)到100%,與對照組相比72.4%,有較好療效;兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。結(jié)論：索菲布韋與達(dá)卡他韋聯(lián)合用于丙型肝炎肝硬化治療中安全高效,能使患者肝功能得到有效改善,病毒得到完全控制,值得進(jìn)一步臨床觀察。
王國見等人觀察了索非布韋+達(dá)卡他韋治療丙型肝炎肝硬化失代償期的療效。方法：對2015年8月~2016年12月德宏州人民醫(yī)院感染科住院部86名丙型肝炎肝硬化失代償期患者進(jìn)行索非布韋+達(dá)卡他韋抗病毒治療,進(jìn)行回顧性分析其對抗病毒治療的應(yīng)答(包括EVR、SVR、ETVR)、復(fù)發(fā)及影響抗病毒治療的因素。結(jié)果患者治療第4周均實(shí)現(xiàn)快速病毒學(xué)應(yīng)答RVR。82名(95%)患者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(抗病毒結(jié)束治療12周HCVRNA<1 000 IU/ml)。治療前后患者血象穩(wěn)定,無血細(xì)胞減少的情況出現(xiàn)。結(jié)論：對于丙型肝炎肝硬化失代償期索非布韋+達(dá)卡他韋抗病毒安全有效。
華丹丹等人觀察了索非布韋(SOF)聯(lián)合達(dá)卡他韋(DCV)治療慢性丙型肝炎的治療效果。方法： 100例慢性丙型肝炎患者隨機(jī)分為SD組(40例)和PR組(60例)。SD組采用SOF聯(lián)合DCV治療,PR組采用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療。觀察并比較兩組治療后肝功能、HCV-RNA轉(zhuǎn)陰率、病毒學(xué)應(yīng)答率及不良反應(yīng)等指標(biāo)。結(jié)果與治療4周比較,治療48周后兩組的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶及總膽紅素異常發(fā)生率明顯降低,且以SD組更為顯著(P<0.05);治療12周,SD組非Ⅰ型HCV-RNA轉(zhuǎn)陰率高于PR組(P<0.05);SD組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于PR組(P<0.05)。結(jié)論：SOF聯(lián)合DCV方案可有效改善慢性丙型肝炎患者肝功能,降低不良反應(yīng)。
主要參考資料
[1]Daklinza(達(dá)卡他韋[daclatasvir])說明書
[2] [中國發(fā)明] CN201610516656.8 鹽酸達(dá)卡他韋的二水合物及其制備方法
[3]段紅巖.索菲布韋聯(lián)合達(dá)卡他韋治療丙型肝炎肝硬化的臨床效果分析[J].中國醫(yī)藥指南,2018,16(35):126-127.
[4]王國見,白潔,高卓,章銀娣,段興鈞,楊宏,排云珍.索非布韋+達(dá)卡他韋治療丙型肝炎肝硬化失代償期患者的療效觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2018,24(12):62-64.
[5]華丹丹,高文軍,高齊明,張倩華.索非布韋聯(lián)合達(dá)卡他韋治療慢性丙型肝炎的臨床觀察[J].廣東醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2017,35(05):542-544.