背景及概述^[1]

達(dá)卡他韋二鹽酸鹽是Bristol-MyersSquibb公司開發(fā)的丙肝治療藥物，已分別在美國、歐洲及日本上市。本品與索非布韋(Sofosbuvir)口服聯(lián)用在臨床上的丙肝治愈率可大于90％，已被WHO列入最重要的必須基本治療藥物名單，具有很好的治療效果和市場前景。

制備^[1]

步驟一、

將5.0g(12.52mmol)II-Br、0.2gKI、7.5g(27.54mmol)III-H及6.9g(50.07mmol)K2CO3置于50ml丙酮中，攪拌下加熱至40-45℃反應(yīng)1.0h，TLC跟蹤顯示原料消失。冷至室溫，加入25ml水，濃縮除去丙酮。水層用25ml2-甲基四氫呋喃(Me-THF)萃取3次，合并有機(jī)層，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，直接用于后續(xù)反應(yīng)。¹HNMR(CDCl₃)：8.00(d,4H),7.75(d,4H),5.34(s,4H),4.52(d,2H),4.29(m,2H),3.68(s,6H),3.41-3.51(m,4H),2.65(m,2H),1.92-2.44(m,8H),0.91(d,12H)。

步驟二、

將步驟一中制備的IV(12.52mmol)，15.5g(200.3mmol)NH₄OAc及4ml乙二醇單甲醚置于50ml二氧六環(huán)中，攪拌下回流4h，TLC顯示原料基本消失，減壓濃縮除去二氧六環(huán)。攪拌下加入25ml水及25ml二氯甲烷，分去水層，水層用25ml×2二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，活性炭脫色，并過濾通過鋪有一層薄硅膠的漏斗，用二氯甲烷洗滌硅膠至無產(chǎn)品。

濾液濃縮至干，溶于60ml乙醇，攪拌下加入30ml濃度為1.2M的HCl/EtOH溶液，50℃攪拌3h，降至室溫后繼續(xù)攪拌12h，過濾，少許乙醇洗滌，干燥，得5.2g白色固體達(dá)卡他韋二鹽酸鹽(收率51％，以IV計)，純度大于99.0％。¹HNMR(DMSO-d6)：8.02(d,J＝8.34Hz,4H),7.97(s,2H),7.86(d,J＝8.34Hz,4H),6.75(s,2H),5.27(t,J＝6.44Hz,2H),4.17(t,J＝6.95Hz,2H),3.97-4.11(m,2H),3.74-3.90(m,2H),3.57(s,6H),2.32-2.46(m,2H),2.09-2.31(m,6H),1.91-2.07(m,2H),0.88(d,J＝6.57Hz,6H),0.79(d,J＝6.32Hz,6H)。

臨床應(yīng)用研究^[2]

許維國等人研究了索非布韋聯(lián)合達(dá)卡他韋二鹽酸鹽治療丙肝肝硬化與慢性丙肝的療效。方法：選取2015年8月～2017年10月在我院門診診治的56例丙肝患者為研究對象,將21例丙肝肝硬化定義為觀察組,35例慢性丙肝定義為對照組,兩組均采用索非布韋聯(lián)合達(dá)卡他韋二鹽酸鹽治療,比較兩組病毒學(xué)應(yīng)答率、治療前后肝功能指標(biāo)[天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）]、瞬時彈性成像值、腎臟功能指標(biāo)[肌酐（CREA）、尿氮素（BUN）、尿酸（UA）]及臨床不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組病毒學(xué)應(yīng)答率為66.67%,低于與對照組的100.00%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后兩組AST、ALT、TBIL均低于治療前,ALB高于治療前,瞬時彈性成像值均低于治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組腎功能指標(biāo)CREA、BUN、UA與治療前比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;兩組不良反應(yīng)率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：索非布韋聯(lián)合達(dá)卡他韋二鹽酸鹽治療丙肝肝硬化與慢性丙肝均具有良好的療效,但慢性丙肝的病毒學(xué)應(yīng)答率較高。同時均可顯著改善患者肝功能,促進(jìn)肝損傷恢復(fù),減輕肝纖維化程度的趨勢,且對腎功能無明顯影響,臨床不良反應(yīng)少,應(yīng)用安全性良好。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明]CN201610584865.6一種達(dá)卡他韋的合成新方法

[2]許維國.索非布韋聯(lián)合達(dá)卡他韋對丙肝肝硬化與慢性丙肝療效[J].醫(yī)學(xué)信息,2020,33(12):138-140.