乙酰膽堿酯酶(acetycholinesterase,AChE)抑制劑(如新斯的明)作為拮抗神經(jīng)肌肉阻滯藥物(neuromuscular blocking agent,NMBA),在臨床診療中較為常用。但AChE 抑制劑的應(yīng)用尚存在一些缺點(diǎn),諸如腺體分泌增加、竇性心動過緩、肌松殘余風(fēng)險等。舒更葡糖(sugammadex,SUG)可以高親和性的、高選擇性地對非去極化肌松藥物進(jìn)行包裹,在血漿中特異性地緊密結(jié)合成穩(wěn)定螯合物,持續(xù)地順著濃度差將神經(jīng)肌肉接頭處的NMBA轉(zhuǎn)運(yùn)至血漿,再經(jīng)腎臟排出,快速降低血液和組織中NMBA濃度,使SUG可以高效地拮抗不同深度肌松。

關(guān)于SUG的作用機(jī)制、藥代動力學(xué)特點(diǎn)、藥物相互作用、安全有效性已有大量研究數(shù)據(jù),其臨床應(yīng)用范圍還在不斷擴(kuò)大,特殊患者和特殊情況下的應(yīng)用在進(jìn)一步深入和完善,本文通過查閱近年來SUG的相關(guān)臨床文獻(xiàn),對其作用機(jī)制、藥代動力學(xué)特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及安全性和不良反應(yīng)進(jìn)行綜述。

1 作用機(jī)制 

SUG的分子式為C72H104O48S8N8,相對分子質(zhì)量為2178.006,天然γ-環(huán)糊精中每個葡萄糖分子第六碳位上的羥基被羥基硫代酸酯取代,所以SUG是一種人工合成的γ-環(huán)糊精。SUG具有親脂性內(nèi)腔和親水性外緣,由8個葡萄糖分子所圍成,其內(nèi)腔大小可將氨基甾體類肌松藥(如羅庫溴銨、維庫溴銨)進(jìn)行包裹,而體積較大的芐異喹啉類肌松藥(如順式阿曲庫銨、阿曲庫銨和美庫溴銨)分子而無法被SUG包裹。SUG具有帶負(fù)電荷的羥基鍵,與甾體類肌松藥帶正電荷的季銨分子結(jié)合成1∶1的不易解離的螯合物結(jié)構(gòu),將其封裝于環(huán)內(nèi)。SUG在細(xì)胞外液中分布十分迅速,有效減少游離肌松藥的血藥濃度,迅速降低效應(yīng)室的濃度,肌松藥與煙堿樣受體的結(jié)合迅速減少,且溫度和PH不會影響其逆轉(zhuǎn)肌松作用。SUG與羅庫溴銨的聚合/解聚率高達(dá)25 000 000∶1,與維庫溴銨為10 000 000∶1。

2 藥代動力學(xué) 

SUG逆轉(zhuǎn)肌松作用呈劑量依賴性,靜脈注射 1~16 mg/kg后,起效時間平均為3 min,可呈現(xiàn)線性藥代動力學(xué),符合房室模型特點(diǎn)。血漿中,氨基甾體肌松藥的游離濃度越低,SUG的濃度越高,拮抗肌松的效應(yīng)越強(qiáng)。SUG具有較好的水溶性,不透過血腦屏障和胎盤,不與血漿蛋白結(jié)合,不經(jīng)體內(nèi)代謝,主要以原型經(jīng)腎臟排出。24 h內(nèi)約有92％排出體外。在腎功能正常的成年患者中,SUG的血漿清除率約為75~120 mL/min,消除半衰期約為2 h,成人的分布容積為11～14 L。

3 用法與用量 

需要逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)肌肉阻滯應(yīng)由羅庫溴銨或維庫溴銨引起。如果4個成串刺激(train of four stimulation,TOF)自發(fā)恢復(fù)至T2后,推薦靜脈注射SUG 2 mg/kg; 在逆轉(zhuǎn)深度神經(jīng)肌肉阻滯時,當(dāng)強(qiáng)直刺激后單刺激計(jì)數(shù)(post tetanic count,PTC)恢復(fù)至1~2時,推薦靜脈注射SUG 4 mg/kg; 應(yīng)用單劑量羅庫溴銨1~2 mg/kg后需要立即逆轉(zhuǎn)神經(jīng)肌肉阻滯,推薦靜脈注射SUG 16 mg/kg。

4 臨床應(yīng)用

4.1 逆轉(zhuǎn)中度肌松

在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用SUG逆轉(zhuǎn)中度肌松時,把TOF作為肌松恢復(fù)評判指標(biāo)。Blobner 等[1]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)多中心的臨床試驗(yàn)中,在T2出現(xiàn)時,一組患者給予SUG 2.0 mg/kg,另一組患者給予新斯的明0.05 mg/kg,2組TOF恢復(fù)到0.9所用時間分別為1.5 min和18.6 min。且SUG的起效時間比新斯的明更加穩(wěn)定。由此說明,2 mg/kg的SUG可快速、有效地逆轉(zhuǎn)羅庫溴銨和維庫溴銨的中度肌松。

4.2 逆轉(zhuǎn)深度肌松

臨床試驗(yàn)中常用PTC代替TOF,來反映神經(jīng)肌肉阻滯程度很深情況下的神經(jīng)肌肉阻滯深度。SUG逆轉(zhuǎn)深度肌松時,明顯比新斯的明迅速。Hristovska等[2]研究表明,PTC 1~2時予以SUG(4 mg/kg),TOF恢復(fù)至0.9的時間較新斯的明組(0.07 mg/kg)快(2.9 min vs 48.8 min)。由此說明,4 mg/kg的SUG可快速、有效地逆轉(zhuǎn)羅庫溴銨和維庫溴銨的深度肌松。

4.3 用于特殊患者

SUG不在體內(nèi)代謝,主要經(jīng)腎臟排泄,其藥代動力學(xué)特點(diǎn)使得臨床應(yīng)用SUG時相對安全,尤其是用于合并臟器功能障礙的、肥胖的、困難氣道的、合并重癥肌無力的患者,具有重要的臨床意義。

4.3.1 SUG用于臟器功能障礙的患者

4.3.1.1 合并呼吸系統(tǒng)疾病的患者 合并呼吸系統(tǒng)疾病的患者全身麻醉后出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的幾率較高,主要表現(xiàn)為低氧血癥、支氣管痙攣、肺不張、肺炎等風(fēng)險,當(dāng)拮抗肌松不完全時,呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率更高,因此,圍術(shù)期需要密切監(jiān)測患者的呼吸功能。Amao 等[3]在一項(xiàng)納入77例合并呼吸系統(tǒng)疾病患者的臨床試驗(yàn)中,采用羅庫溴銨進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)和維持,在蘇醒期T2出現(xiàn)時分別靜脈給予2組患者SUG 4 mg/kg和2 mg/kg,2組TOF T1/T4恢復(fù)到0.9的時間分別為1.8 min和2.1 min。Amao等[3]的研究結(jié)果表明,合并呼吸系統(tǒng)疾病的患者應(yīng)用SUG是安全有效的。

4.3.1.2 合并心血管疾病的患者 應(yīng)用AChE抑制劑(新斯的明)時常與抗膽堿能類藥物合用,以降低其諸如心動過緩等不良反應(yīng)。SUG不具有抗膽堿酯酶作用,也不需要阿托品,因此,它比新斯的明提供更大的心血管穩(wěn)定性。Dahl等[4]在一項(xiàng)針對合并心血管疾病的患者行非心臟手術(shù)的臨床試驗(yàn)中,2組患者在蘇醒期T2出現(xiàn)時分別靜脈給予SUG 2 mg/kg、4 mg/kg用于拮抗羅庫溴銨,另外一組僅靜脈給予安慰劑,觀察指標(biāo)為心率、血壓、QTc間期等。SUG的2組患者,TOF T1/T4恢復(fù)到0.9時間均<2 min,顯著快于安慰劑組。三組患者的心率、血壓、QTc間期無顯著差異。由此可見,SUG在合并心血管疾病的患者的非心臟手術(shù)中使用是安全有效的。SUG在各種心臟手術(shù)中的應(yīng)用,尚且需要進(jìn)一步的大量臨床研究。

4.3.1.3 合并肝臟功能障礙的患者 SUG主要以原型經(jīng)腎臟排出,故理論上支持SUG應(yīng)用于肝功能障礙患者。Fujita等[5]在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,將術(shù)前存在輕到中度肝損害的患者作為試驗(yàn)組,健康患者作為其對照組。兩組患者均使用SUG對羅庫溴銨進(jìn)行拮抗,結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組的羅庫溴銨的使用量明顯低于對照組,但2組肌松恢復(fù)時間無明顯差異。目前尚無法解釋這一結(jié)果,其安全性及有效性需要更多臨床數(shù)據(jù)加以支持。

4.3.1.4 腎臟功能障礙的患者 SUG的藥代動力學(xué)特點(diǎn)為不與血漿蛋白結(jié)合,不經(jīng)體內(nèi)代謝,主要以原型經(jīng)腎臟排出,因此,其經(jīng)腎排出的速度會受到腎功能影響。SUG的消除半衰期在腎功能正常的成年患者中約為2 h,在輕、中、重度腎功能損害的患者中分別約為4、6、19 h。Staals 等[6]報(bào)道,在一項(xiàng)納入15例腎衰竭患者的試驗(yàn)中,在患者蘇醒期T2出現(xiàn)時靜脈給予SUG進(jìn)行羅庫溴銨拮抗,其TOF恢復(fù)到0.9的時間(2 min)比正?；颊?1.65 min)稍長。即使高流量的血液透析可以清除SUG及其和羅庫溴銨的復(fù)合物,但是由于藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)的缺乏,目前暫不推薦其用于肌酐清除率＜30 mL/min或者需要透析的患者。

4.3.2 用于肥胖患者 對于體質(zhì)量指數(shù)(BMI)＞40 kg/m2行減重手術(shù)的肥胖患者,研究者研究了在理想體質(zhì)量、20%校正體質(zhì)量、40%校正體質(zhì)量情況下,SUG劑量為2 mg/kg時,各組逆轉(zhuǎn)羅庫溴銨肌松作用的所需時間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明應(yīng)用理想體質(zhì)量計(jì)算肥胖患者的SUG劑量是可行的[7]。

4.3.3 用于困難氣道患者 大劑量靜脈注射SUG可迅速實(shí)現(xiàn)深度神經(jīng)肌肉阻滯的逆轉(zhuǎn),這對于臨床上“不能插管,不能通氣”(can't intubate,can't ventilate,CICV)的緊急情況或許是一種補(bǔ)救措施。某患者在舌癌放化療后進(jìn)行纖維支氣管鏡檢查,在麻醉誘導(dǎo)中靜脈予以羅庫溴銨40 mg后發(fā)生了CICV事件,隨后迅速予以SUG 400 mg,1 min后面罩通氣情況好轉(zhuǎn)[8]。這個案例提示大劑量靜脈注射SUG可能是改善CICV事件的一種輔助干預(yù)措施。麻醉誘導(dǎo)中使用的肌松藥、阿片類和鎮(zhèn)靜催眠類藥物,它們均參與了CICV事件的發(fā)生,故單純依靠SUG完全改善CICV事件是不明智的。

4.3.4 用于重癥肌無力患者 重癥肌無力患者對非去極化肌肉松弛藥極為敏感,即使麻醉誘導(dǎo)和維持過程中減少非去極化肌松藥的用量,蘇醒期大量應(yīng)用AChE抑制劑(如新斯的明)進(jìn)行肌松拮抗,肌松殘余的風(fēng)險仍然存在,術(shù)后通氣不足或需要再次氣管插管的情況時有發(fā)生。Vymazal 等[9]報(bào)道,重癥肌無力患者手術(shù)完畢后,在麻醉蘇醒期應(yīng)用SUG進(jìn)行肌松拮抗,平均拔管時間為117 s,所有患者中48 h內(nèi)無再次氣管插管的情況發(fā)生?？梢?SUG用于重癥肌無力患者麻醉蘇醒期安全有效。

4.3.5 用于兒童 國際循證醫(yī)學(xué)協(xié)作組織允許SUG用于2~18歲患兒,逆轉(zhuǎn)羅庫溴銨導(dǎo)致的中度肌松時SUG的用量為2~4 mg/kg。目前,尚未開展2歲以下患兒的SUG臨床試驗(yàn),僅見于病例報(bào)道。Woloszczuk-Gebicka等[10]報(bào)道了1例9個月嬰兒氣管插管和面罩通氣困難的病例,期間靜脈給予了0.1 mg/kg維庫溴銨,給予8 mg/kg SUG,25 s后嬰兒恢復(fù)了自主呼吸。Franz等[11]總結(jié)了331例2歲以下患兒應(yīng)用SUG的病例報(bào)告,在手術(shù)結(jié)束至出手術(shù)室的間隔時間比較中,新斯的明組(19.6 min)與SUG組(19.4 min)的結(jié)果相近; 在給予最后一次肌松藥,至給予肌松藥拮抗藥后拔管的間隔時間比較中,新斯的明組(103 min)比SUG組(84 min)明顯延長。在這些報(bào)告中,SUG迅速逆轉(zhuǎn)了神經(jīng)肌肉阻滯,沒有任何不良事件?？梢奡UG在2歲以下患兒中的應(yīng)用可能具有一定的安全性,尚且需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)給予數(shù)據(jù)支持。

4.3.6 用于老年人 與殘留神經(jīng)肌肉阻滯相關(guān)的并發(fā)癥,如肌肉無力、氣道阻塞、低氧血癥、肺不張、肺炎和急性呼吸衰竭,在老年患者中常見,需應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測并完全逆轉(zhuǎn)。Yazar等[12]研究發(fā)現(xiàn)SUG的作用時間隨年齡的增長而延長,在年齡≥75歲患者體內(nèi)的作用時間為5.50 min,而在65~74歲患者中為3.27 min。因此,若需要在老年患者中實(shí)現(xiàn)肌松作用的快速逆轉(zhuǎn),則可能需要增加SUG使用劑量,但仍需要大量研究數(shù)據(jù)加以支持。

5  安全性和不良反應(yīng)

靜脈注射SUG有著良好的安全性和耐受性,對患者的麻醉深度、血流動力學(xué)和術(shù)后認(rèn)知功能障礙沒有影響。SUG潛在的不良反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)、出血風(fēng)險增加等。

5.1 過敏反應(yīng)

應(yīng)用SUG導(dǎo)致的過敏反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹、低血壓和心動過速。在一項(xiàng)納入448名志愿者的研究中,3組志愿者分別靜脈注射了4 mg/kg、16 mg/kg SUG和生理鹽水,每組出現(xiàn)過敏反應(yīng)的概率為: 1/148(0.7%), 7/150(4.7%)和0/150(0.0%),結(jié)果顯示SUG相關(guān)過敏反應(yīng)呈劑量依賴性[13]。但一項(xiàng)回顧性研究[14]顯示,應(yīng)用SUG 2 mg/kg(0.56%)或4 mg/kg(0.21%)出現(xiàn)過敏反應(yīng)的概率非常低,與生理鹽水組(0.55%)相比沒有明顯升高?？梢?SUG導(dǎo)致的過敏反應(yīng)是否是呈劑量依賴性有待進(jìn)一步深入研究。另外,有SUG過敏史的患者應(yīng)作為其禁忌證。

5.2 心血管系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)

注射SUG后,患者易出現(xiàn)一過性心律增快,心律失?；蜓鲃恿W(xué)變化,當(dāng)出現(xiàn)明確心動過緩時應(yīng)當(dāng)使用抗膽堿能藥物。SUG可致QTc間期延長,并引起心動過緩,其發(fā)生率與SUG劑量之間無明顯相關(guān)性,但需要警惕在具有嚴(yán)重疾病的患者中,易發(fā)生嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)。

5.3 呼吸系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)

由于SUG可迅速拮抗肌松作用,患者的肌肉功能快速恢復(fù),致使患者在蘇醒期出現(xiàn)嗆咳、體動、表情痛苦等情況,其中原因可能與SUG給予時機(jī)不當(dāng),在拮抗肌松作用完成后,其他麻醉維持藥物尚未代謝完全,患者在淺麻醉狀態(tài)蘇醒所致。一項(xiàng)納入42例合并肺部疾病患者的試驗(yàn)中,2例發(fā)生了中度或者重度的支氣管痙攣,其在進(jìn)行及時的相應(yīng)治療后,支氣管痙攣的癥狀得到改善。

5.4 出血風(fēng)險

SUG是否增加臨床出血風(fēng)險尚存在爭議。多項(xiàng)體外研究證明,靜脈注射SUG會呈劑量相關(guān)性地增加凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血活酶時間(APTT),但一項(xiàng)納入992名行肝切除術(shù)患者的研究,與對照組吡斯的明組比較,應(yīng)用SUG 4 mg/kg不會延長PT,APTT,考慮其止血已在術(shù)中完成,在術(shù)畢使用SUG,從而不會增加術(shù)后出血風(fēng)險[15]。

6 結(jié)語

綜上所述,大量臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)靜脈給予SUG可以快速、有效、安全地拮抗由羅庫溴銨和維庫溴銨產(chǎn)生的神經(jīng)肌肉阻滯,并且優(yōu)于AChE抑制劑,特別是在特殊情況和特殊患者中的應(yīng)用具有重大臨床意義。其潛在或已知的不良反應(yīng)尚缺乏大量的臨床研究數(shù)據(jù)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù),需要進(jìn)一步證實(shí)。麻醉醫(yī)生的麻醉技術(shù)將隨著SUG的應(yīng)用得到進(jìn)一步的提升。