背景及概述^[1][2]

乙基麥芽酚氧釩(bis(2-ethyl-3-hydroxy-4-pyronato)oxovanadium(IV)，分子量345.20，分子式(C7H7O3)2OV，外觀深綠色結晶性粉末。具有良好的水溶性，流動性良好，具有愉悅的麥芽香氣，主要用于食品添加劑。乙基麥芽酚氧釩具有良好的降糖效果，其藥代動力學指標良好、吸收快，表現出較高的生物利用度，2000年已經順利完成一期臨床試驗。2008年，乙基麥芽酚氧釩進入二期臨床試驗。對乙基麥芽酚氧釩給藥后空腹血糖、口服糖耐量及糖化血紅蛋白比例等為指標的測試表現出良好的類胰島素效應。在臨床實驗中，口服各劑量的乙基麥芽酚氧釩均未發(fā)現肝腎毒性，展現出乙基麥芽酚氧釩良好的用藥安全性。

應用

以乙基麥芽酚氧釩為原料，將其溶于水，配制成濃度范圍為2-20μg/mL的溶液。采用不同月齡三轉基因3×Tg-AD小鼠作為AD模型，通過飲用水給藥，藥物劑量為0.1-100μmol/kg/天釩化合物，給藥時間范圍為兩個月。發(fā)現釩化合物能逆轉老年AD鼠的tau蛋白神經纖維纏結，抑制tau相關通路信號傳導，從而顯示治療AD的療效。

對老年AD小鼠(12月齡)，通過飲水給藥方式，分別給予2mol/kg/天低劑量乙基麥芽酚氧釩和20mol/kg/天高劑量乙基麥芽酚氧釩，給藥時間為兩個月，小鼠飼養(yǎng)至14月齡，斷頸處死AD小鼠，解剖后取小鼠左側半腦進行分區(qū)，提取和記憶以及學習功能相關的海馬組織進行勻漿，檢測AD相關蛋白和PI3K/Akt/GSK3β信號通路的蛋白表達水平，取右側半腦進行多聚甲醛固定和石蠟包埋，切片后使用免疫熒光、免疫組化和神經銀染的方法，觀察AD相關蛋白在腦中的分布以及神經纖維纏結的情況，比較不同給藥劑量組間AD相關指標，確定給藥劑量。

不同濃度乙基麥芽酚氧釩均能夠非常顯著地降低tau蛋白的磷酸化水平，分析其信號通路關鍵蛋白的表達水平，發(fā)現乙基麥芽酚氧釩能夠顯著地激活磷酸化Akt，抑制GSK3β的活性、升高PP2A的活性。從PI3K/Akt/GSK3β信號通路水平上揭示了乙基麥芽酚氧釩減少磷酸化tau蛋白的分子機制。另一方面，caspase12是體內重要的蛋白水解酶，它和神經細胞凋亡直接相關。caspase12的減少表明：乙基麥芽酚氧釩具有抗海馬神經細胞凋亡的作用，也進一步證明乙基麥芽酚氧釩具有保護神經元的作用，而且在較高濃度范圍內這種保護作用更突出。

綜上所述，上述劑量釩化合物對AD小鼠的給藥治療結果表明：釩化合物能夠阻止AD重要病理特征——神經纖維纏結的形成或逆轉AD病理過程，同時釩化合物也能抵御神經細胞凋亡從而發(fā)揮神經細胞保護作用。通過阻止AD病理過程的形成和保護神經細胞，釩化合物發(fā)揮抗AD的作用。

主要參考資料

[1] CN201510344531.7 釩化合物的應用