背景及概述[1]
酮替芬(Ketotifen)為口服強(qiáng)效過敏遞質(zhì)阻釋劑，常用其富馬酸鹽，為抗變態(tài)反應(yīng)類藥物。該藥不僅能抑制抗原誘發(fā)肺和支氣管組織肥大細(xì)胞釋放組胺和過敏的慢反應(yīng)物質(zhì)(SRS?A)，而且還能抑制抗原、血清或鈣離子遞質(zhì)誘發(fā)嗜酸粒細(xì)胞或中性粒細(xì)胞釋放組胺和過敏的慢反應(yīng)物質(zhì)。該藥具有較強(qiáng)的H1受體拮抗作用，能拮抗5-羥色胺和過敏的慢反應(yīng)物質(zhì)。
有研究發(fā)現(xiàn)，該藥能抑制支氣管哮喘患者的非特異性氣道高反應(yīng)性，拮抗過敏原、組胺、二氧化碳、乙酰膽堿等引起的支氣管痙攣。酮替芬血藥有效濃度為1.4mg/L，主要經(jīng)肝、腎和肺排泄，連用2～3周方可顯示臨床效果，6～12周治療作用最強(qiáng)，且藥效持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，長(zhǎng)期應(yīng)用不產(chǎn)生耐藥性，中斷治療亦無反跳現(xiàn)象，不良反應(yīng)發(fā)生較少，可見嗜睡、乏力、口干、胃腸道反應(yīng)等，偶有肝功能異常。
酮替芬在呼吸系統(tǒng)、鼻炎、蕁麻疹和變態(tài)反應(yīng)性疾病中均得到臨床的廣泛應(yīng)用，臨床適用于過敏性鼻炎和過敏性支氣管哮喘。最近研究還發(fā)現(xiàn)，酮替芬在重癥急性胰腺炎(SAP)治療中能通過穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜抑制肥大細(xì)胞的脫顆粒，降低炎性遞質(zhì)及細(xì)胞因子的釋放而發(fā)揮抑制胰腺炎癥加重和緩解癥狀的作用。富馬酸酮替芬在水中的溶解度約1mg/ml，為高溶解高滲透性(Class1類)藥物，半衰期為3～5小時(shí)，口服后基本完全吸收，不受食物影響，生物利用度約為50％，其生物制劑學(xué)特性表明適宜開發(fā)為緩釋制劑。
藥理作用[2]
酮替芬為強(qiáng)效的過敏介質(zhì)釋放抑制藥，能抑制肥大細(xì)胞釋放組胺、白三烯等炎癥介質(zhì)，且可抑制嗜堿粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞釋放組胺、白三烯等。此外，還有拮抗組胺H1受體和5-羥色胺、白三烯的作用。近來發(fā)現(xiàn)也可抑制哮喘病人的非特異性氣道高反應(yīng)性，但不改變痰的性質(zhì)，不影響纖毛運(yùn)動(dòng)?？诜昭杆偻耆?～4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。半衰期短于1小時(shí)。
臨床應(yīng)用[3]
1.在呼吸系統(tǒng)中的應(yīng)用
酮替芬對(duì)免疫應(yīng)答反應(yīng)中炎性細(xì)胞(如肥大細(xì)胞等)具有膜穩(wěn)定作用，抑制Ca2+內(nèi)流，阻斷細(xì)胞去極化，從而抑制炎性細(xì)胞激活而脫顆粒釋放炎性遞質(zhì)，由此消除或減輕氣道的免疫炎性反應(yīng)和氣道高反應(yīng)性。此外，酮替芬還具有對(duì)抗組胺H1受體作用，產(chǎn)生較持久的抗組胺和抗過敏作用。酮替芬獨(dú)具的雙重藥理作用，在治療、緩解和預(yù)防發(fā)作方面療效明顯，且對(duì)外源性或內(nèi)源性支氣管哮喘均具預(yù)防發(fā)作的作用。
2.在鼻炎中的應(yīng)用
變應(yīng)性鼻炎是臨床常見病、多發(fā)病，呈上升趨勢(shì)。酮替芬可抑制肥大細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、吞噬細(xì)胞的遞質(zhì)釋放，又能抑制細(xì)胞膜磷脂酶A2活性，抑制炎性遞質(zhì)的合成，還可以直接抵抗白三烯、血小板激活因子等炎性遞質(zhì)，可迅速緩解變應(yīng)性鼻炎的過敏癥狀，采用小劑量伯克納吸入與酮替芬聯(lián)合治療即能使過敏癥狀迅速緩解，又可從根本上控制炎癥，不再反復(fù)發(fā)作，是的治療方案。用抗過敏藥酮替芬、免疫佐劑卡介菌多糖核酸分別以不同的機(jī)制和方式抑制變態(tài)反應(yīng)?？ń榫嗵呛怂嶙⑸湟郝?lián)合酮替芬治療變應(yīng)性鼻炎可提高其療效，且無明顯的藥物副作用。
3. 在蕁麻疹中的應(yīng)用
蕁麻疹俗稱“風(fēng)疹塊”，是由于各種致敏因素，如藥物、食品、花粉、感染引起的皮膚、黏膜小血管擴(kuò)張及滲透性增強(qiáng)而出現(xiàn)的一種局限性水腫反應(yīng)。蕁麻疹多數(shù)屬Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，IgE是變態(tài)反應(yīng)的重要物質(zhì)。78%的慢性蕁麻疹患者血清總IgE值升高?？乖c抗體IgE作用于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞，使其細(xì)胞膜表面的顆粒脫落而產(chǎn)生一系列化學(xué)遞質(zhì)(組胺及慢性反應(yīng)性物質(zhì)、5-羥色胺、緩激肽與激肽類、前列腺、肝素等)的釋放，從而引起毛細(xì)血管擴(kuò)張，通透性增強(qiáng)，產(chǎn)生皮膚、粘膜、消化道等癥狀。
4. 在變態(tài)反應(yīng)性疾病中的應(yīng)用
酮替芬是一種強(qiáng)力抗組胺藥物，具有較強(qiáng)的拮抗組胺H1受體作用，還可保護(hù)肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的細(xì)胞膜，抑制組胺、慢反應(yīng)物質(zhì)等過敏遞質(zhì)的釋放，并抑制其引起的炎癥反應(yīng)，而且酮替芬具有輕微腎上腺皮質(zhì)類固醇作用的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有20余年的歷史。
研究發(fā)現(xiàn)，酮替芬雖然不適用于治療兒童過敏性紫癜，但可適用于預(yù)防其復(fù)發(fā)。口服酮替芬后有2例肝血管瘤明顯縮小或消失，其機(jī)制可能是酮替芬通過阻遏肥大細(xì)胞脫顆粒和釋放炎癥遞質(zhì)對(duì)肝血管瘤的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮了抑制作用。酮替芬治療肝血管瘤這一意外發(fā)現(xiàn)具有重要意義，可能為血管瘤的治療提供新的途徑，需要今后進(jìn)一步的驗(yàn)證和研究。
5. 酮替芬的其他作用
重癥急性胰腺炎(SAP)是常見的危重癥，肥大細(xì)胞是一種重要的炎癥效應(yīng)細(xì)胞，SAP時(shí)，肥大細(xì)胞激活釋放的細(xì)胞因子及炎性遞質(zhì)，可導(dǎo)致胰腺炎癥加重。酮替芬通過穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜抑制肥大細(xì)胞的脫顆粒，降低炎性遞質(zhì)及細(xì)胞因子的釋放而發(fā)揮抑制胰腺炎癥加重和緩解癥狀的作用。王紅祿等[21]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑酮替芬通過抑制類胰蛋白酶的釋放，減輕了SAP肺損害的發(fā)生。通過試驗(yàn)證實(shí)酮替芬滴眼液對(duì)變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎及春季結(jié)膜角炎療效更佳，在臨床用藥期間未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。
主要用途和用法[2]
用于由IgE介導(dǎo)的各種變態(tài)反應(yīng)性疾病，如支氣管哮喘、喘息性支氣管炎、過敏性鼻炎、花粉癥、過敏性結(jié)膜炎、蕁麻疹、接觸性皮炎、光敏性皮炎、食物或藥物變態(tài)反應(yīng)、昆蟲變態(tài)反應(yīng)等。對(duì)由免疫復(fù)合物引起的血管炎性病變(如過敏性紫癜等)也有一定療效。①口服：成人每次1mg，每日早晚各1次。對(duì)嗜睡明顯者，可僅于睡前服1mg。每日劑量為4mg。兒童：每次劑量為：4～6歲，0.4mg；6～9歲，0.5mg；9～14歲，0.6mg，均為每日1～2次。②滴眼：過敏性結(jié)膜炎，滴眼液滴眼，每次1～2滴，qid。③滴鼻：滴鼻液滴鼻，每次1～2滴，每日1～3次。④噴鼻：鼻腔噴霧劑噴鼻，每次0.15～0.3mg(1～2噴)，每日1～3次。
不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)[2]
口服后可出現(xiàn)嗜睡、疲倦、口干、惡心、頭暈、頭痛、體重增加等不良反應(yīng)。個(gè)別病人出現(xiàn)過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、皮膚瘙癢、局部水腫等。鼻腔噴霧后可有輕度嗜睡、乏力、鼻干等。經(jīng)眼給藥后，少數(shù)病人可出現(xiàn)一過性眼刺痛感，但不影響效用。個(gè)別出現(xiàn)眼瞼炎、眼瞼皮膚炎的過敏現(xiàn)象。偶見結(jié)膜充血，極少出現(xiàn)角膜糜爛等現(xiàn)象。對(duì)本藥過敏者、3歲以下兒童禁用。孕婦及哺乳期婦女慎用。
主要參考資料
[1] CN201110410683.4一種富馬酸酮替芬緩釋膠囊及其制備方法
[2] 臨床用藥速查手冊(cè)
[3] 酮替芬的臨床應(yīng)用