【概述】：

阿莫曲坦(Almotriptan,LAS-31416)化學(xué)名為3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(吡咯烷基-l-磺酰甲基)-1H-吲哚,由法瑪西亞/Alimrall Pordesafmra公司研制的第5個(gè)上市的曲坦類新藥,2009年9月首次在西班牙上市,2001年5月被FDA批準(zhǔn)在美國上市。阿莫曲坦是經(jīng)結(jié)構(gòu)改造開發(fā)的新型第二代選擇性5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑,它克服了舒馬曲坦的某些不良反應(yīng),尤其是胸痛發(fā)生率明顯減少；對(duì)顱內(nèi)血管5-HT1B/1D受體顯示出高度特異的親和力,而對(duì)外周動(dòng)脈受體的親和力很弱；對(duì)冠狀動(dòng)脈的致痙作用比其他5-HT1B/1D激動(dòng)劑(如舒馬曲坦)少,并且具有很高的血管選擇性；對(duì)人腦動(dòng)脈的作用比舒馬曲坦強(qiáng)25倍；耐受性好，不良反應(yīng)輕微且短暫。因此可以替代其他曲坦類藥物來治療中度或嚴(yán)重的偏頭痛，有望成為曲坦類藥物的后起之秀，有著較廣闊的市場(chǎng)前景。

【合成】：

制備阿莫曲坦通常采用典型的Fischer吲哚合成法，由相應(yīng)的苯肼與縮醛縮合得到產(chǎn)物,但這種典型Fischer吲哚合成法的收率較低；工業(yè)化的合成方法，則采用了分子內(nèi)Heck反應(yīng)，雖然收率高但成本也較大。本研究參考文獻(xiàn)方法，先以市售1-溴-3-氯丙烷為原料合成4-N,N-二甲胺基丁醛縮二乙醇（4），然后與對(duì)肼基苯甲磺酰吡咯烷(6)縮合得到中間產(chǎn)物腙，不經(jīng)分離在濃鹽酸的催化下重排環(huán)合直接得到阿莫普坦(1)。合成路線如圖1所示：

【藥代動(dòng)力學(xué)】：

研究表明，阿莫曲坦與其他第二代曲坦類藥物一樣，改進(jìn)了5-HT1B/1D受體藥動(dòng)學(xué)的特性和選擇性。它在曲坦類藥物中有很高的口服生物利用度(70%),在偏頭痛發(fā)作期間或之后，其藥動(dòng)學(xué)和生物利用度不受食物、年齡或性別的影響，給藥2.5 h后血藥濃度達(dá)到峰值。阿莫曲坦主要以原形經(jīng)腎臟排出(45% )，或者被單胺氧化酶-A和肝臟代謝(45 %)，通過CYP3A變?yōu)榉腔钚源x產(chǎn)物，半衰期為3.0-3.7 h，所有代謝產(chǎn)物主要由尿排泄。在體外肝微粒體中，阿莫曲坦被轉(zhuǎn)變?yōu)?種不同的代謝產(chǎn)物。而在人尿中僅檢測(cè)到2種:γ-氨基丁酸和吲哚乙酸衍生物?？诜?和10 mg，經(jīng)12 h后劑量的27%以原形藥物在尿中檢出，口服25- 200 mg后增加到35%-40%。對(duì)輕度或中度腎臟損害的患者，不需調(diào)整用量，而有嚴(yán)重腎損害的患者每天僅服1次(12.5 mg/d)。

【臨床療效】：

口服阿莫曲坦能迅速而有效地解除偏頭痛。對(duì)475例急性偏頭痛患者，采用隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn),37.9%的患者服用阿莫曲坦12.5 mg(P=0.16)后，2 h內(nèi)疼痛緩解，舒馬曲坦100 mg(P=0.28)為35.7%，而安慰劑則為18.9%。給藥后約30 min疼痛減輕、2 h疼痛完全消除的患者比例阿莫曲坦組明顯高于安慰劑組。另外，阿莫曲坦持續(xù)緩解偏頭痛的比例為34.7% (P=0.22)，也明顯高于安慰劑，舒馬曲坦為29.6 %，而安慰劑只有17%。同時(shí)，阿莫曲坦在緩解偏頭痛相關(guān)癥狀如惡心、嘔吐、畏光癥和恐聲癥等，也較安慰劑有效。在762例患者中進(jìn)行的一項(xiàng)長期療效研究中，本品對(duì)多次發(fā)病的患者始終具有止痛的療效。在對(duì)668例患者安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，口服12. 5 mg阿莫曲坦與口服50 mg舒馬曲坦的抗偏頭痛作用相當(dāng)。給藥后2h，阿莫曲坦組57%的患者疼痛得到緩解，舒馬曲坦組為63 %，偏頭痛發(fā)作的平均持續(xù)時(shí)間分別為6.5和6 h，頭痛復(fù)發(fā)率分別為18%和25%，試驗(yàn)表明，曲坦類藥物在治療劑量下對(duì)偏頭痛都有療效，其中阿莫曲坦12.5 mg、利扎曲坦10 mg和依來曲坦80 mg在治療劑量下的臨床療效和耐受性比100 mg舒馬曲坦好。

【不良反應(yīng)】：

患者對(duì)阿莫曲坦一般都具有很好的耐受性，不良反應(yīng)輕微、短暫。最常見的不良反應(yīng)為惡心、口干和感覺異常。其引起的胸部不適和胸痛較其他曲坦類藥物低。但由于曲坦類藥物可能引起冠狀動(dòng)脈痙攣，因此，缺血性或血管痙攣性冠狀動(dòng)脈病患者禁用。其耐受性也較其他曲坦類藥物為好，不良反應(yīng)發(fā)生率8.7%與安慰劑6.1%相當(dāng)，舒馬曲坦組為22.2%。健康志愿者和偏頭痛患者服用阿莫曲坦(12.5, 25和50mg)未引起明顯的心電圖異常，血壓或心率無變化。

【參考文獻(xiàn)】

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