背景及概述^[1]

30％～45％的腫瘤病人在接受某些藥物化學(xué)治療（化療）過(guò)程中會(huì)發(fā)生惡心、嘔吐，并需接受止吐治療，稱為化療性惡心嘔吐（CINV），是腫瘤病人化療中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。昂丹司瓊（ondansetron）等第1代5－羥色胺3（5-HT3）受體拮抗藥，對(duì)急性CINV具有較好的預(yù)防效果，但對(duì)延遲性CINV的預(yù)防效果不是很理想。

2003年7月，帕洛諾司瓊（palonosetron）因其長(zhǎng)效性和高選擇性成為了第1個(gè)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于中度致嘔性化療藥物引起的延遲性惡心、嘔吐的預(yù)防藥物。它也是第4個(gè)被批準(zhǔn)用于治療急性CINV的5-HT3受體拮抗藥，同時(shí)還被批準(zhǔn)用于手術(shù)后惡心嘔吐（PONV）的預(yù)防?，F(xiàn)在，帕洛諾司瓊已在40多個(gè)國(guó)家上市銷(xiāo)售，其銷(xiāo)售金額僅2007年就超過(guò)了30億美元。

藥效學(xué)^[1]

帕洛諾司瓊是一種高選擇性、高親和力的5-HT3受體拮抗藥。由于其結(jié)構(gòu)與第1代5-HT3受體拮抗藥不同，帕洛諾司瓊與5-HT3受體的親和力至少是其他同類(lèi)藥物的30倍。第1代5-HT3受體拮抗藥都是以吲哚為母核（結(jié)構(gòu)類(lèi)似于5-HT），而帕洛諾司瓊卻是以苯并異喹啉環(huán)為母核。第1代5-HT3受體拮抗藥競(jìng)爭(zhēng)性抑制5-HT3受體，而帕洛諾司瓊通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制和變構(gòu)抑制5-HT3受體，從而產(chǎn)生正協(xié)同作用。帕洛諾司瓊阻斷嘔吐反射中樞外周神經(jīng)元的突觸前5-HT3受體興奮，并直接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)5-HT3受體傳遞的自主神經(jīng)傳入后區(qū)的作用，阻斷腸道中自主神經(jīng)末梢，阻止信號(hào)傳遞到5-HT3受體觸發(fā)區(qū)，減少嘔吐和惡心的發(fā)生率。

藥動(dòng)學(xué)^[1]

帕洛諾司瓊經(jīng)靜脈注射入血后，血漿消除半衰期長(zhǎng)達(dá)40h，血漿蛋白結(jié)合率為62％，表觀分布容積約為（8．3±s2．4）L·kg－1，機(jī)體總清除率為（160±35）mL·h－1·kg－1，腎清除率為（66±18）mL·h－1·kg－1。研究證明，帕洛諾司瓊給藥時(shí)間為15min和30s時(shí)具有相同的藥－時(shí)曲線下面積。帕洛諾司瓊主要經(jīng)肝臟中的細(xì)胞色素P450CYP2D6酶代謝，少量通過(guò)CYP3A和CYP1A2酶代謝。該藥由腎臟排泄，靜脈注射144h后，約83％的藥物通過(guò)腎臟排泄，其中40％以原型形式排泄，50％被代謝為2個(gè)無(wú)活性的化合物：N－氧化帕洛諾司瓊和6－S－羥基－帕洛諾司瓊（活性小于5-HT3受體拮抗藥的1％）。

適應(yīng)證^[1]

2003年，帕洛諾司瓊被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于急性及延遲性CINV和PONV，其用法和用量分別為：化療前靜脈注射0．25mg和麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射0．075mg。目前，國(guó)內(nèi)外研究人員對(duì)帕洛諾司瓊預(yù)防急性和延遲性CINV及PONV的效果及安全性進(jìn)行了10余項(xiàng)臨床試驗(yàn)。這些試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括研究比較帕洛諾司瓊以不同劑量、不同藥物組合、不同性別、不同國(guó)家、不同年齡對(duì)急性和延遲性CINV及PONV的預(yù)防作用。

用法用量^[2]

推薦劑量為，化療前約30分鐘，單劑量靜脈注射帕洛諾司瓊0.25mg，注射時(shí)間為30秒以上。目前尚無(wú)證據(jù)表明，增加劑量或多次重復(fù)給藥的有效性優(yōu)于推薦用法。

注意事項(xiàng)^[2]

過(guò)敏反應(yīng)可能發(fā)生于對(duì)其它選擇性5-HT3受體拮抗劑過(guò)敏者。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，在192名心臟功能缺陷患者的Ⅲ期臨床研究中已證明帕洛諾司瓊是安全的，但是對(duì)于患有或可能發(fā)展為心臟傳導(dǎo)間期延長(zhǎng)的病人，尤其是QTC延長(zhǎng)的病人應(yīng)謹(jǐn)慎使用帕洛諾司瓊。這些患者包括：低鉀血癥或低鎂血癥患者，服用利尿藥而導(dǎo)致電解質(zhì)異常者，先天性QT綜合癥患者，服用抗心律失?；蚱渌幬飳?dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的患者，和給予累積高劑量蒽環(huán)類(lèi)藥物治療者。

在3項(xiàng)關(guān)鍵性研究中，獲得了患者基線和接受鹽酸帕洛諾司瓊注射液或?qū)φ账幒?4小時(shí)的心電圖（ECGS），在部分患者中獲得用藥后15分鐘的心電圖。出現(xiàn)QT和QTC間期改變(絕對(duì)值＞500msec或自基線的變化＞60msec)患者的百分比（＜1%）與對(duì)照藥物組（昂丹司瓊或多拉司瓊）的結(jié)果相似。鹽酸帕洛諾司瓊注射液不能跟其他藥物混合，故使用帕洛諾司瓊注射液前、后均需應(yīng)用生理鹽水沖洗輸注管路。

孕婦及哺乳期婦女用藥^[2]

尚未在妊娠期婦女中進(jìn)行充分的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，也沒(méi)有妊娠期或分娩期婦女使用過(guò)帕洛諾司瓊，因此對(duì)其對(duì)母親及胎兒的影響并不清楚，故懷孕期間應(yīng)慎用本品。帕洛諾司瓊是否通過(guò)乳汁分泌尚不明確。鑒于多數(shù)藥物均經(jīng)人體乳汁排泄，對(duì)乳兒有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，且在大鼠致癌作用研究發(fā)現(xiàn)有潛在致癌作用。因此，應(yīng)充分考慮使用藥物的必要性之后，來(lái)決定是否停止哺乳或停止用藥。

藥物相互作用^[2]

體內(nèi)帕洛諾司瓊通過(guò)腎排泄和多種CYP酶參與的代謝兩種途徑進(jìn)行消除。體外進(jìn)一步研究表明，帕洛諾司瓊既不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5(CYP2C19未研究)的抑制劑，也不誘導(dǎo)CYP1A2、CYP2D6或CYP3A4/5的活性。因此，與帕洛諾司瓊產(chǎn)生明顯的臨床藥物相互作用的可能性很低。

健康志愿者單劑量靜脈給予0.75mg帕洛諾司瓊，穩(wěn)定期口服滅吐靈（每天四次，每次10mg）的研究中未發(fā)現(xiàn)明顯的藥代動(dòng)力學(xué)影響。臨床研究表明，帕洛諾司瓊能安全地與皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)、鎮(zhèn)痛藥、止吐藥、解痙藥和抗膽堿能藥物一起使用。鼠腫瘤模型研究表明，帕洛諾司瓊不會(huì)抑制所研究的五種化療藥物（順鉑、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、阿霉素和絲裂霉素C）的抗腫瘤活性。

制備^[3]

方法1：稱取20g[1-氮雜雙環(huán)（2.2.2）辛烷基-3s-基]-（1，2，3，4-四氫萘-1s-甲基）胺（0.074mol）用200ml甲苯溶解，加入三口瓶中。將23.8g三光氣（0.08mol）分次加入反應(yīng)瓶中。滴畢，20℃攪拌約18h。反應(yīng)完畢，滴加三氟化硼乙醚溶液31g（0.218mol）。滴畢，加熱回流反應(yīng)5h。反應(yīng)畢，冰水浴冷至室溫，向反應(yīng)液中加入1mol/L的鹽酸溶液224ml，加熱回流1h。冷卻至室溫，靜置分層，取水層，用50%氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)pH值至9；過(guò)濾，用乙酸乙酯萃取水層，合并乙酸乙酯層，干燥，過(guò)濾，濃縮得帕洛諾司瓊游離堿12g，HPLC檢測(cè)純度為：94.3%，單雜4.78%。

將帕洛諾司瓊游離堿12g用異丙醇250ml溶解，滴加氯化氫的異丙醇溶液調(diào)節(jié)Ph至2~3，冷卻至5℃以下析晶6小時(shí)，過(guò)濾，濾餅50℃真空干燥6小時(shí)得鹽酸帕洛諾司瓊成品8g，總收率：32.5%，HPLC顯示純度為98.56%，雜質(zhì)0.43%。GC檢測(cè)殘留溶劑：異丙醇：0.9%（中國(guó)藥典2010年版限度為0.5%以下）。將鹽酸帕洛諾司瓊成品8g再經(jīng)異丙醇二次精制，得精制品3.5g，收率：43.8%，HPLC顯示純度為99.46%，雜質(zhì)0.23%。

方法2：稱取20g[1-氮雜雙環(huán)（2.2.2）辛烷基-3s-基]-（1，2，3，4-四氫萘-1s-甲基）胺（0.074mol）用200ml甲苯溶解，加入三口瓶中。將23.8g三光氣（0.08mol）分次加入反應(yīng)瓶中。滴畢，20℃攪拌約18h。反應(yīng)完畢，滴加三氟化硼乙醚溶液31g（0.218mol）。滴畢，加熱回流反應(yīng)5h。反應(yīng)畢，冰水浴冷至室溫，向反應(yīng)液中加入1mol/L的鹽酸溶液224ml，滴畢后再加入2g乙二胺四乙酸二鈉，加熱回流1h。

冷卻至室溫，靜置分層，取水層，用50%氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)pH值至9；過(guò)濾，用乙酸乙酯萃取水層，合并乙酸乙酯層，干燥，過(guò)濾，濃縮得帕洛諾司瓊游離堿19g，HPLC檢測(cè)純度為：98.5%，單雜0.22%。將帕洛諾司瓊游離堿19g用甲醇/丙酮（V/V，1:2）250ml溶解，滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)Ph至2~3，冷卻至5℃以下析晶6小時(shí)，過(guò)濾，濾餅50℃真空干燥6小時(shí)得鹽酸帕洛諾司瓊成品15.9g，總收率：64.5%，HPLC顯示純度為99.82%，雜質(zhì)0.03%。

GC檢測(cè)殘留溶劑：甲醇：0.02%，丙酮：未檢出。該產(chǎn)品可進(jìn)一步精制：將鹽酸帕洛諾司瓊成品6g，用甲醇/丙酮（V/V，1:2）50ml加熱回流溶解，過(guò)濾，冷卻析晶，過(guò)濾，干燥得精制品5.3g，收率：88.3%，HPLC顯示純度為99.95%，雜質(zhì)0.01%。

主要參考資料

[1] 帕洛諾司瓊：第2代5－羥色胺3受體拮抗藥

[2] 鹽酸帕洛諾司瓊注射液

[3]CN201110200922.3一種鹽酸帕洛諾司瓊的工業(yè)化制備方法