背景及概述^[1-2]

膀胱過動癥，膀胱弱，壓力性尿失禁或出口梗阻的共同特點(diǎn)是尿失禁，良性前列腺增生癥(BPH)是可以藥物治療的，而其余的需要機(jī)械或手術(shù)治療。OAB的主要治療方法可分為非藥物治療、藥物治療和手術(shù)/有創(chuàng)性治療，但藥物治療仍然是最主要的治療手段。在所有藥物中，M受體拮抗劑是經(jīng)典的OAB治療藥物。但由于M受體在膀胱以外的很多組織中發(fā)揮重要功能，因此使用M受體拮抗劑容易引發(fā)口干(最常見)、便秘、嗜睡和視物模糊等副作用。索利那新是新一代高選擇性M受體拮抗劑，比較托特羅定、奧昔布寧和達(dá)非那新，該藥的膀胱選擇性高，不良反應(yīng)發(fā)生率更低。琥珀酸索利那新(SolifenacinSuccinate)，化學(xué)名為((3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3，4-二氫異喹啉-2-(1H)-羧酸酯琥珀酸鹽)，商品名為：衛(wèi)喜康。適應(yīng)癥為治療尿頻與尿失禁?？谇槐澜馄瑒┰跉W盟和美國進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)，在兒童患者中至主要用于治療神經(jīng)源性逼尿肌過度活動和特發(fā)性膀胱過度活動癥。用于治療下尿路癥候群(LUTS)與良性前列腺增生的男性患者的研究也正在進(jìn)行中。1998年8月曾在日本就腸易激綜合癥適應(yīng)癥進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)，2004年首次在荷蘭、德國、英國及丹麥上市，2009年在中國上市，迄今已在全球50多個國家和地區(qū)上市銷售，已成為歐洲、美國和日本市場膀胱過度活動癥（OAB）治療的重要藥物，受到多個權(quán)威機(jī)構(gòu)和指南的推薦。

適應(yīng)癥^[3]

琥珀酸索利那新用于膀胱過度活動癥患者伴有的尿失禁和/或尿頻、尿急癥狀的治療。

用法用量^[3]

本品的推薦劑量為每日1次，每次1片（5毫克），必要時可增至每日1次，每次2片（10毫克）。本品必須整片用水送服，餐前或餐后均可服用。腎功能障礙患者：輕、中度腎功能障礙患者（肌酐清除率>30mL/min）用藥劑量不需要調(diào)整。嚴(yán)重腎功能障礙患者（肌酐清除率≤30mL/min）應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，劑量不超過每日5mg。肝功能障礙患者：輕度肝功能障礙患者用藥劑量不需要調(diào)整。中度肝功能障礙患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，劑量不超過每日1次5mg。強(qiáng)力的細(xì)胞色素P4503A4抑制劑與酮康唑或治療劑量的其它強(qiáng)力CYP3A4抑制劑例如利托那韋、奈非那韋和伊曲康唑同時用藥時，本品的劑量不超過5mg。

不良反應(yīng)^[3]

由于索利那新的藥理作用，本品可能引起輕（通常）、中度的抗膽堿副作用，其發(fā)生頻率與劑量有關(guān)。本品被報告最常見的不良反應(yīng)是口干。5mg每日1次治療患者的發(fā)生率為11%，10mg每日1次的發(fā)生率為22%，而安慰劑治療的發(fā)生率為4%。通?？诟傻某潭葹檩p度，偶見患者需中斷治療?？傮w而言，藥物治療的依從性非常高（約99%），約90%用本品治療的患者完成了為期12周的研究。不良反應(yīng)根據(jù)MedDRA系統(tǒng)器官分類，很常見>1/10；常見>1/100，<1/10；不常見>1/1000，<1/100；罕見>1/10000，<1/1000；極為罕見<1/10000，未知（不能從已有數(shù)據(jù)推測）。感染和傳染：不常見尿道感染，膀胱炎。精神系統(tǒng)疾?。簶O為罕見幻覺。神經(jīng)系統(tǒng)疾?。翰怀Ｒ娛人队X障礙；極為罕見眩暈，頭痛。眼疾病：常見視覺模糊；不常見干眼。呼吸系統(tǒng)、胸部和縱隔疾?。翰怀Ｒ姳歉?。消化系統(tǒng)疾?。汉艹Ｒ娍诟?；常見便秘，惡心，消化不良，腹痛；不常見胃-食管反流，咽干；罕見結(jié)腸梗阻，糞便嵌塞；極為罕見嘔吐。皮膚和皮下組織疾?。翰怀Ｒ娖つw干燥；極為罕見瘙癢，皮疹，蕁麻疹。腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病：不常見排尿困難；罕見尿潴留。一般性疾病和給藥部位情況：不常見疲勞，外周水腫。

禁忌^[3]

尿潴留、嚴(yán)重胃腸道疾?。òㄖ卸拘跃藿Y(jié)腸）、重癥肌無力或狹角性青光眼的患者，或處于下述風(fēng)險情況的患者禁止服用本品：對本品活性成分或輔料過敏的患者；進(jìn)行血液透析的患者；嚴(yán)重肝功能障礙的患者；正在使用酮康唑等強(qiáng)力CYP3A4抑制劑的重度腎功能障礙或中度肝功能障礙患者。

藥物互相作用^[3]

琥珀酸索利那新與其它具有抗膽堿能性質(zhì)的藥品合并使用可能引起更明顯的治療作用和副作用。在停止本品治療開始使用其它抗膽堿藥物之前，應(yīng)設(shè)置約1周的間隔。同時使用膽堿能受體激動劑可能降低索利那新的療效。索利那新能降低甲氧氯普胺和西沙必利等刺激胃腸蠕動的藥品的作用。

注意事項(xiàng)^[3]

使用衛(wèi)喜康治療前應(yīng)確認(rèn)引起尿頻的其它原因（心力衰竭或腎臟疾?。Ｈ舸嬖谀虻栏腥?，應(yīng)開始適當(dāng)?shù)目咕委煛Ｏ铝谢颊邞?yīng)謹(jǐn)慎使用：1、明顯的下尿道梗阻，有尿潴留的風(fēng)險；2、胃腸道梗阻性疾??；有胃腸蠕動減弱的危險；3、嚴(yán)重腎功能障礙（肌酐清除率≤30ml/min），這些患者用藥時劑量不超過5mg每日1次；4、中度肝功能障礙（child-pugh評分7-9分），這些患者用藥時劑量不超過5mg每日1次；5、同時使用酮康唑等強(qiáng)力細(xì)胞色素p4503a4抑制劑；6、食管裂孔疝/胃食管反流和/或正在服用能引起或加重食管炎的藥物（例如二磷鹽化合物）；7、神經(jīng)原性逼尿肌過度活動患者的用藥安全性和有效性尚未確立；8、遺傳性半乳糖不耐癥、lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不應(yīng)使用本品；9、最早可在服藥4周后確定本品的療效；10、對駕駛和操作機(jī)械的影響：像其它抗膽堿能藥物一樣，索利那新可能引起視力模糊、嗜睡和疲勞（不太常見），可能對駕駛和機(jī)械操作有負(fù)面影響。

制備^[1]

加入DMF400ml，攪拌下加入3-奎寧環(huán)醇100g(0.78mol)，升溫至25~30℃。氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入二(對硝基苯)碳酸酯285.04g(0.93mol)。保溫反應(yīng)2~3小時。TLC檢測至反應(yīng)完全。將(S)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉171.44g(0.87mol)加入到棕褐色的反應(yīng)液中，25~30℃下進(jìn)一步反應(yīng)3~4小時。TLC檢測至反應(yīng)完全。后處理：加入純化水1000ml稀釋，然后用濃鹽酸調(diào)反應(yīng)液節(jié)PH至1~2，用異丙醚(1000ml*2)洗兩次。水層加入二氯甲烷1000ml，攪拌10分鐘后，靜置分層。水層再次加入二氯甲烷1000ml萃取。合并二氯甲烷相。減壓蒸干溶劑。所得物融入到純化水1000ml，甲苯1000ml中，混合液用氨水調(diào)至PH9~10。靜置分層，水相加入甲苯1000ml，合并甲苯相用純化水1000ml洗，后用0.5%氫氧化鈉溶液(1000ml*2)處理兩次。再分別用純化水1000ml，鹽水1000ml洗。減壓蒸去溶劑。所得物融入到丙酮1600ml中，加碳脫色，抽濾。加入琥珀酸88g(0.74ml)，加熱至50~55℃，保溫?cái)嚢?0分鐘。然后冷卻至5~10℃，攪拌60分鐘，抽濾干燥。收率72%(從3-奎寧環(huán)醇算起)，化學(xué)純度99.94%，對應(yīng)體純度99.9%。

主要參考資料

[1] 索利那新合成工藝研究

[2] CN201410752580.X一種琥珀酸索利那新的合成方法

[3] 琥珀酸索利那新片說明書