背景及概述^[1]

鹽酸米諾環(huán)素為半合成四環(huán)素類廣譜抗生素，具高效和長(zhǎng)效性，在四環(huán)素類抗生素中，本品的抗菌作用最強(qiáng)。抗菌譜與四環(huán)素相近。對(duì)革蘭陽(yáng)性菌包括耐四環(huán)素的金黃色葡萄球菌、鏈球菌等和革蘭陰性菌中的淋病耐瑟菌均有很強(qiáng)的作用；對(duì)革蘭陰性桿菌的作用一般較弱；本品對(duì)沙眼衣原體和溶脲支原體亦有較好的抑制作用。近年來(lái)由于濫用四環(huán)素類抗生素，現(xiàn)大多數(shù)常見革蘭陽(yáng)性和陰性菌均對(duì)本品耐藥。本品的作用機(jī)制是與核糖體30S亞基的A位置結(jié)合，阻止肽鏈的延長(zhǎng)，從而抑制細(xì)菌或其他病原微生物的蛋白質(zhì)合成。本品系抑菌藥，但在高濃度時(shí)，也具有殺菌作用。2.毒理：本品能導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(大鼠、狗和猴)的甲狀腺變?yōu)楹谏４笫蠼o予本品進(jìn)行慢性治療，結(jié)果導(dǎo)致甲狀腺腫，甚至甲狀腺瘤。本品亦能導(dǎo)致大鼠和狗的甲狀腺增生。

產(chǎn)品

作用與用途^[2-3]

米諾環(huán)素為半合成四環(huán)素類抗生素。其抗菌作用與多西環(huán)素相似，具有高效、長(zhǎng)效作用，四環(huán)素類中以本品抗菌作用最強(qiáng)。對(duì)敏感菌比四環(huán)素強(qiáng)2～4倍，抗菌譜與四環(huán)素相近，具有高效、長(zhǎng)效性，在四環(huán)素類中，其抗菌作用最強(qiáng)。特別對(duì)耐藥菌株有效，包括對(duì)四環(huán)素、青霉素類耐藥的菌株，如金葡菌、鏈球菌、大腸桿菌等，尤其是耐甲氧苯青霉素、多西環(huán)素的耐藥菌，對(duì)本品仍然敏感?？诜昭杆俣^完全，不受食物影響。脂溶性高，可向許多組織和體液中移行，在唾液、淚液中也有較高濃度。多在體內(nèi)代謝，尿中排泄相對(duì)較少。臨床主要用于立克次體和支原體肺炎、淋巴肉芽腫、下疳、鼠疫、霍亂及布氏桿菌病。對(duì)大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、志賀桿菌、流感嗜血桿菌、克雷白桿菌等敏感菌株所致的感染也有效。對(duì)淋球菌、梅毒螺旋體、雅司螺旋體、李斯特菌、梭狀芽孢桿菌、炭疽桿菌、放線菌感染，當(dāng)對(duì)青霉素不敏感時(shí)，也可試用本品。對(duì)鏈球菌敏感菌株的感染也可應(yīng)用。也可作為阿米巴病的輔助治療。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

本品在四環(huán)素類脂溶性最高，口服吸收完全，且不受食物的影響。一次口服0.2g，2～3小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值，平均為7mg/L(0.8～22mg/L)，但個(gè)體差異較大。血漿蛋白結(jié)合率為76%～83%。體內(nèi)分布廣泛，可進(jìn)入甲狀腺、肝、腎、肺和膽汁，尿中濃度比血中濃度高10～20倍。能透過血腦屏障，在腦脊液中的濃度比血液中濃度高。能透過胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)，也能進(jìn)入乳汁。半衰期為10～17小時(shí)，大部分藥物從尿中排出，約34%從糞便中排出，其中原形藥從尿中排出10%。

適應(yīng)癥^[2]

臨床主要用于耐藥菌引起的呼吸系、泌尿系、皮膚和軟組織感染，以及腦膜炎及其帶菌者、慢性骨髓炎、膽囊炎、淋病等。

用法與用量^[2]

口服：首劑0.2g，以后每12小時(shí)1次，每次0.1g。

不良反應(yīng)^[4]

1.一般不良反應(yīng)：米諾環(huán)素可引起惡心、嘔吐、腹瀉、眩暈、共濟(jì)失調(diào)、顱內(nèi)壓增高、色素沉著等，但停藥后多可緩解。胃腸癥狀發(fā)生率較代四環(huán)素藥物有顯著降低，進(jìn)食時(shí)服藥可減少這些不良反應(yīng)發(fā)生。前庭癥狀發(fā)生率約3.4%，治療早期即出現(xiàn)，可能與藥物脂溶性、易通過血腦屏障有關(guān)，女性多見。色素沉著可累及皮膚、甲、骨骼、甲狀腺、牙齒、口腔貓膜、鞏膜及心臟瓣膜等。推測(cè)色素形成可能是經(jīng)過類似于黑素形成的聚合過程，米諾環(huán)素被氧化后變成黑色代謝產(chǎn)物在組織中蓄積。皮膚及口腔貓膜色素沉著停藥后可恢復(fù)，其他部位色素沉著多不可逆。有報(bào)道國(guó)使用Q開關(guān)綠寶石75nm波長(zhǎng)激光治療有效，維生素C或其他抗氧化劑聯(lián)用有一定預(yù)防作用。

2.嚴(yán)重不良反應(yīng)：米諾環(huán)素可引起一些嚴(yán)重不良反應(yīng)，如血清病樣綜合征、超敏反應(yīng)綜合征，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)病等。與血清病類似，但無(wú)循環(huán)免疫復(fù)合物存在，推測(cè)與其代謝產(chǎn)物參與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。長(zhǎng)期服用米諾環(huán)素還可誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，如紅斑狼瘡、自身免疫性肝炎。發(fā)生機(jī)制不明，有學(xué)者推測(cè)可能是其抗細(xì)胞凋亡作用不完全導(dǎo)致了自身免疫。患者ANA陽(yáng)性率達(dá)82.2%，血清抗核周細(xì)胞漿抗體(p-ANcA)陽(yáng)性率達(dá)67%，而抗組蛋白抗體陽(yáng)性少見，p-ANCA可作為監(jiān)測(cè)的早期指標(biāo)圈。米諾環(huán)素誘發(fā)狼瘡的預(yù)后較好，停藥后癥狀很快緩解。自身免疫性肝炎可與狼瘡伴發(fā)，青年男性易感。建議長(zhǎng)期服用米諾環(huán)素的患者應(yīng)在醫(yī)生監(jiān)督下定期檢測(cè)肝功能和免疫學(xué)指標(biāo)。

注意事項(xiàng)^[2]

肝、腎功能不全者慎用，8歲以下小兒、孕婦、哺乳期婦女禁用，第八對(duì)顱神經(jīng)衰退的老年人慎用。其他同四環(huán)素。

制劑與規(guī)格^[2]

片劑或膠囊劑(鹽酸鹽)：0.1g。

制備^[5]

一種鹽酸米諾環(huán)素的制備方法：

粗品制備：將米諾環(huán)素有機(jī)溶液升溫至85℃，然后減壓濃縮，壓力控制在-0.01MPa，減壓濃縮結(jié)束，得到米諾環(huán)素粗品0.5kg。

酸化除雜：在米諾環(huán)素粗品中依次加入純化水4L、次氯酸鈉15g和10%的鹽酸進(jìn)行溶解，得到的米諾環(huán)素溶液pH控制在3.5。然后用20%的氫氧化鈉溶解調(diào)節(jié)米諾環(huán)素溶液pH至8.5，降溫至0℃，靜置150min后過濾得到固體米諾環(huán)素0.46kg。

有機(jī)溶劑萃取和反萃?。涸谏鲜龉腆w米諾環(huán)素中加入1.38L丙酸乙酯，溶解后加入純化水4L，用10%的鹽酸調(diào)節(jié)pH至3.5，分層后靜置60min，分液得到米諾環(huán)素水溶液。

脫色：在米諾環(huán)素水溶液中加入改性沸石10g，攪拌并靜置60min后過濾。

降溫結(jié)晶、干燥：將脫色后的米諾環(huán)素溶液緩慢降溫至0℃。降溫過程中使用20%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至8.5，并且加入純化水，流速控制在3L/h。pH調(diào)節(jié)結(jié)束，停止加入純化水。攪拌40min并靜置240min，過濾，得到固體米諾環(huán)素0.44kg，加入純化水13.2L，鹽酸調(diào)節(jié)pH至3.5，溶解后經(jīng)噴霧干燥得到鹽酸米諾環(huán)素。

米諾環(huán)素總提取收率：86%。經(jīng)檢測(cè)，鹽酸米諾環(huán)素有效含量為91.2%。

主要參考資料

[1] CN200810111858.X鹽酸米諾環(huán)素緩釋滴丸及其制備方法

[2] 實(shí)用藥物手冊(cè)

[3] 新全實(shí)用藥物手冊(cè)

[4] 米諾環(huán)素應(yīng)用新進(jìn)展

[5] CN201810234213.9一種鹽酸米諾環(huán)素的制備方法