背景及概述^[1]

1-芐基吡咯烷-3-羧酸酰肼是酰肼類有機(jī)物，其可用作醫(yī)藥合成中間體。

結(jié)構(gòu)

制備^[1]

1-芐基吡咯烷-3-羧酸酰肼的制備如下：在0℃下，向丙烯腈（10g，188.46mmol）和TFA（1mL）的無水DCM（500mL）溶液中逐滴加入N-（甲氧基甲基）-N-三甲基甲硅烷基甲基）芐胺（60g，0.25mol）。將溶液在室溫下攪拌過夜，然后加入飽和NaHCO₃水溶液（200mL）。分離有機(jī)相，用鹽水（2×200mL）洗滌，用Na₂SO₄干燥。過濾后，濃縮濾液，通過硅膠色譜法純化殘余物，得到1-芐基吡咯烷-3-羧酸酰肼，為黃色油狀物（25g，70％）：1HNMR（400MHz，CDCl₃）δppm7.24-7.34（m，5H），3.64（s，2H），2.89-3.04（m，2H），2.61-2.71（m，3H），2.27-2.29（m，2H）；ES-LCMSm/z187（M+H）+。

應(yīng)用^[1]

1-芐基吡咯烷-3-羧酸酰肼可用作醫(yī)藥合成中間體。如制備如下化合物：

1）在-78℃下向干燥的CeCl3（3.97g，16.11mmol）的無水THF（30mL）溶液中加入MeLi（10.07mL，16.11mmol）。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30分鐘，并在-78℃下加入1-芐基吡咯烷-3-羧酸酰肼（1g，5.37mmol）的THF（10ml）溶液。將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時，并使其溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。在-78℃下，加入飽和NH4Cl水溶液（10mL）和MeOH（20mL）淬滅反應(yīng)混合物。將該混合物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步：ES-LCMSm/z219{M+H）+。

2）向1-芐基-3-{[1-氨基-1-甲基]乙基}吡咯烷（1g，4.58mmol）和Et3N（0.695g，6.87mmol）在MeOH（10mL）和THF（50mL）中的溶液在室溫下滴加Boc2O（1.1g，5.04mmol）并將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用飽和NH4Cl水溶液（50mL）洗滌。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，殘余物在硅膠色譜上純化，得到1-芐基-3-{[1-（叔丁基氨基甲?；?1-甲基]乙基}丙烯腈。作為黃色油狀物（0.5g，兩步31％）：1HNMR（400MHz，CDCl3）δppm7.62（m，2H），7.26（m，3H），4.14-4.17（m，2H），3.40-3.70（m，2H），2.88-3.20（m，2H），2.00-2.20（m，2H），1.46（s，9H），1.25-1.32（m，6H）；ES-LCMSm/z319（M+H）+。

主要參考資料

[1] WO2010141538 BIS-PYRIDYLPYRIDONES AS MELANIN-CONCENTRATING HORMONE RECEPTOR 1 ANTAGONISTS