背景及概述^[1][3]

鹽酸氨溴索具有促進粘液排除及溶解分泌物的特性。能增加呼吸道粘膜漿液腺的分泌，減少粘液腺分泌，從而降低痰液粘度，促進肺表面活性物質(zhì)的分泌，增加支氣管纖毛運動，使痰液易于咳出。鹽酸氨溴索以其藥理作用明確、療效確切，低毒副作用和不良反應(yīng)的特性，其口服制劑已納入OTC甲類藥物范圍，在臨床上已廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)有劑型包括片劑、膠囊、口服液、注射劑及粉針劑等。

鹽酸氨溴索(ambroxol hydrochloride)又稱鹽酸溴環(huán)己胺醇，化學(xué)名為反式?4?[(2?氨基 3.5?二溴芐基)氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下，是由德國勃林格殷格翰公司研發(fā)的黏液溶解劑。該藥于20世紀80年代初在德國上市，隨后在法國、意大利、日本、西班牙等許多 國家相繼上市，用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的各種急慢性呼吸道疾病的祛痰 治療，其療效肯定，不良反應(yīng)小，近幾年在我國主要城市的重點醫(yī)院用藥排名中一直居前。

鹽酸氨溴索是新一代呼吸道粘液調(diào)節(jié)劑，具有優(yōu)越的祛痰效能，并對肺泡表面活性物 質(zhì)的合成與分泌具有顯著的促進作用。鹽酸氨溴索能刺激支氣管粘液腺分泌更易于流動的粘液，使痰液稀釋，粘稠性降低，并且能增加肺表面活性物質(zhì)的生成與分泌，從而降低氣 道阻力，降低粘液的附著力，激活粘液纖毛功能，促進粘液纖毛轉(zhuǎn)動。與代和第二代祛痰藥物相比，鹽酸氨溴索除具有強大的粘液溶解作用外，其特點在于它能刺激肺泡 II型細胞，促進肺泡表面活性物質(zhì)的合成與分泌，從而有力地增加粘液運轉(zhuǎn)，促進排痰。

精制^[3]

目前市場上所銷售的鹽酸氨溴索制劑有口服制劑和注射劑兩大類型，其中，注射液分 進口和國產(chǎn)兩種，進口鹽酸氨溴索注射液的有效期為5年，國產(chǎn)鹽酸氨溴索注射液的有效 期只有2年。之所以如此，是因為注射劑中的有關(guān)物質(zhì)增長過快，超過標準范圍(總雜質(zhì) 不得過1.0％)。另外，國內(nèi)市場上銷售的鹽酸氨溴索原料沒有口服和注射級的區(qū)分，純度 僅要求99.0％以上；中國藥典中也沒有注射級鹽酸氨溴索原料的質(zhì)量標準；在鹽酸氨溴索 原料的質(zhì)量標準中，有關(guān)物質(zhì)項下只控制總雜質(zhì)而沒有具體雜質(zhì)控制的細分標準。

歐洲藥典2002年版鹽酸氨溴索原料藥質(zhì)量標準列出5個已知雜質(zhì)，分別為：

雜質(zhì)A：化學(xué)名稱為：（2?氨基?3，5?二溴芐基）甲醇，分子式為：C7H7Br2NO，略溶于 水。

雜質(zhì)B：化學(xué)名稱為：反式?4?[6，8?二溴?1，4?二氫喹唑啉?3(H)]環(huán)己醇鹽酸鹽，分子 式為：C14H18Br2N2O HCl，溶于水。

雜質(zhì)C：化學(xué)名稱為：反式?4?{[(E)?2?氨基?3，5?二溴芐基]氨基}環(huán)己醇，分子式為：C13H16Br2N2O，微溶于水。

雜質(zhì)D：化學(xué)名稱為：順式?4?[(2?氨基?3，5?二溴芐基)氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽，分子式為：C13H18Br2N2O HCl，略溶于水。

雜質(zhì)E：化學(xué)名稱為：(2?氨基?3，5?二溴苯基)甲醛，分子式為：C7H5Br2NO。幾乎不溶于水。

但是在進口鹽酸氨溴索注射液質(zhì)量標準中對有關(guān)物質(zhì)也只是以外標法計算雜質(zhì)的含 量，反式?4?[6，8?二溴?1，4?二氫喹唑啉?3(H)]環(huán)己醇鹽酸鹽（雜質(zhì)B）和（2?氨基?3，5? 二溴苯基)甲醛（雜質(zhì)E）的總量不得過鹽酸氨溴索標示量的1％。

為減少雜質(zhì)含量，CN102153482A注射級鹽酸氨溴索的精制方法，該方法為：取純度為99.0％以上的鹽酸氨溴索原料，以1∶5.5～9.2的比例，加入70.2％～88％體積比的乙醇 水溶液，單位g/ml；加熱回餾至充分溶解；停止加熱，冷卻結(jié)晶析出 鹽酸氨溴索；濾除溶劑得到結(jié)晶，干燥即得。本發(fā)明制得的注射級的鹽酸氨溴索原料中雜 質(zhì)B不超過0.03％，雜質(zhì)E不超過0.002％，除雜質(zhì)B和E以外的總雜質(zhì)不超過0.03％； 純度達99.9％以上。

雖然上述方法在一定程度上降低了雜質(zhì)的含量，然而經(jīng)上述方法處理后的鹽酸氨溴索中依舊含有已知雜質(zhì)B和E以及一定量的除雜質(zhì)B和E以外的總雜質(zhì)。CN201310045450.8在對原料藥鹽酸氨溴索進行了大量的研究后，驚喜地發(fā)現(xiàn)采用溶劑水結(jié)合梯度降溫析晶等可使鹽酸 氨溴索僅含有已知的5個雜質(zhì)中的一個雜質(zhì)B，并能將雜質(zhì)B的含量控制在0.005%以下，產(chǎn)品純度提高至99.9%，從而完成了本發(fā)明。

CN201310045450.8提供一種鹽酸氨溴索化合物的精制方法，該方法能夠明顯地減少雜 質(zhì)的種類和含量。所述的精制包括如下步驟：

1）在反應(yīng)瓶中加入水和鹽酸氨溴索粗品，升溫至70℃?75℃攪拌，粗品溶解，得到鹽 酸氨溴索的粗品溶液；向粗品溶液中加入活性炭，保持70℃?75℃脫色，保溫過濾，收集濾液；

2）將濾液溫度降至55℃?60℃，保持該溫度，攪拌；

3）再將濾液溫度降溫至45℃?48℃，控制攪拌速度15轉(zhuǎn)/分鐘，加入鹽酸氨溴索晶種， 控制該溫度及攪拌速度養(yǎng)晶1小時；

4）然后再將溫度降溫至20℃?25℃養(yǎng)晶20分鐘，養(yǎng)晶結(jié)束再次緩慢降溫至10℃養(yǎng)晶 1.5小時，抽濾、干燥得鹽酸氨溴索精品。

本發(fā)明采用梯度降溫，通過工藝優(yōu)化，選擇55℃?60℃和45℃?48℃兩個主要溫度梯度 進行降溫析晶，使產(chǎn)品更多的時間保持在晶體成長介穩(wěn)區(qū)，避免了析晶過程中雜質(zhì)包裹在 晶格中一起析出，通過該種控制析晶的方式，可使鹽酸氨溴索僅含有已知的5個雜質(zhì)中的一個雜質(zhì)B，并能將雜質(zhì)B的含量控制在0.005%以下，產(chǎn)品純度提高至99.9%。

藥理毒理^[2]

本品為粘液溶解劑，能增加呼吸道黏膜漿液腺的分泌，減少粘液腺分泌，從而降低痰液粘度，促進肺表面活性物質(zhì)的分泌，增加支氣管纖毛運動，使痰液易于咳出。

適應(yīng)癥^[2]

用于急、慢性支氣管炎引起的痰液粘稠、咳痰困難。

不良反應(yīng)^[2]

極少數(shù)患者有輕度的胃腸道不適(如惡心、嘔吐、消化不良、腹瀉)及過敏反應(yīng)(如皮疹、罕見血管神經(jīng)水腫)，罕見頭痛及眩暈等。

藥物相互作用^[2]

1.本品與抗生素（阿莫西林、頭孢呋新、紅霉素、強力霉素）同時服用，可導(dǎo)致抗生素在肺組織濃度升高。2.如與其他藥物同時使用可能發(fā)生藥物相互作用，詳情請咨詢醫(yī)師或藥師。

注意事項^[2]

1.孕婦、哺乳期婦女慎用。2.兒童用量請咨詢醫(yī)師或藥師。3.應(yīng)避免與中樞性鎮(zhèn)咳藥（如右美沙芬等）同時使用，以免稀化的痰液堵塞氣道。4.本品為一種粘液調(diào)節(jié)劑，僅對咯痰癥狀有一定作用，在使用時應(yīng)注意咳嗽、咯痰的原因，如使用7日后未見好轉(zhuǎn)，應(yīng)及時就醫(yī)。5.如服用過量或發(fā)生嚴重不良反應(yīng)時應(yīng)立即就醫(yī)。6.對本品過敏者禁用，過敏體質(zhì)者慎用。7.本品性狀發(fā)生改變時禁止使用。8.請將本品放在兒童不能接觸的地方。9.兒童必須在成人監(jiān)護下使用。10.如正在使用其他藥品，使用本品前請咨詢醫(yī)師或藥師。

主要參考資料

[1] CN200710092470.5 鹽酸氨溴索口腔崩解片及其制備方法

[2] 鹽酸氨溴索口服溶液說明書

[3] CN201310045450.8 一種鹽酸氨溴索化合物的精制方法