背景^[1-6]

Odanacatib(Cysteine Protease抑制劑)是有效，選擇性的組織蛋白酶K抑制劑，IC50分別為0.2 nM和1 nM。對脫靶的cathepsin B，L，S具有高度選擇性。在體外,Odanacatib作用于組織蛋白酶K具有高抑制活性和選擇性，作用于人和兔組織蛋白酶K時，IC50分別為0.2 nM和1 nM。而且,在全部人細胞酶實驗中，Odanacatib也同樣有效，IC50為5 nM。

最新研究顯示，Odanacatib通過阻斷細胞內(nèi)囊泡運輸而導致Osteoclast(OC)再吸收活性降低。Odanacatib與同一試驗中的Cat S抑制劑LHVS（IC 50=0.001μM）相比，Odanacatib是抗原呈遞的弱抑制劑，在小鼠B細胞系（IC 50=1.5±0.4μM）中測量。與LHVS相比，Odanacatib還顯示對小鼠脾細胞中MHC II恒定鏈蛋白Iip10的加工的抑制作用較弱（最小抑制濃度分別為1-10μM和0.01μM）。通過CTx釋放（IC 50=9.4nM）或再吸收區(qū)域（IC 50=6.5nM）測量，Odanacatib降低了再吸收活性，但對OC活化沒有影響。

Odanacatib劑量依賴性地降低IC 50的CT釋放=9.4±1.0 nM。Odanacatib處理的OC在含CatK的囊泡中積累標記的降解骨基質(zhì)蛋白。Odanacatib（30mg/kg，口服，每日一次）持續(xù)抑制骨吸收標志物和血清骨形成標志物與載體處理的OVX猴。Odanacatib顯示對小梁與皮質(zhì)骨形成的隔室特異性影響，治療導致卵巢切除猴骨膜骨形成和皮質(zhì)厚度顯著增加，而骨小梁形成減少。

OVX+ODN-h組的骨體積/總體積（BV/TV）和骨礦物質(zhì)密度（BMD）顯著高于OVX+Veh組（p<0.05）。OVX+ODN-h組中Runx2，Collagen-1，BSP，Osterix，OPN和SPP1的表達顯著低于OVX+Veh組（p<0.01）。與OVX+Veh組相比，OVX+ODN-1組中Collagen-I，BSP，Osterix，OPN和ALP的表達降低，但在OVX+ODN-h組中上調(diào)。danacatib按10 mg/kg劑量作用于臨床前期大鼠，具有良好的藥物動力學特性，如清除能力(Cl:2 mL kg-1 min-1),低量分布(Vdss:1.1 L kg-1),半衰期(T1/2:6小時)，及口服生物有效性(F:8%)。

此外,Odanacatib作用于肝臟恢復96%的親本大鼠，也具有良好的代謝穩(wěn)定性。Odanacatib(ODN)口服處理切除卵巢(OVX)的兔子，也阻止骨質(zhì)流失，這種作用存在劑量依賴性。而且,Odanacatib每天按9 µM處理，顯著提高股骨近端骨密度(BMD)(7.8%),股骨頸BMD(10.8%)及大腿大轉(zhuǎn)子BMD(6.5%)。Odanacatib長期處理缺乏雌激素，骨骼成熟的獼猴，高效抑制骨代謝，不會降低破骨細胞數(shù)量，且維持卵巢切除（OVX）非人靈長類動物脊柱的正常生物力學特性。

應用^[7][8]

Odanacatib(Cysteine Protease抑制劑)可用于正畸牙移動復發(fā)研究：

Odanacatib是一個高度選擇性的組織蛋白酶K抑制劑,阻斷破骨細胞的骨吸收效應,促進成骨,但其在正畸后復發(fā)領域的應用尚屬空白。本實驗從odanacatib調(diào)節(jié)破骨細胞功能,抑制移動牙復發(fā)的角度出發(fā),通過建立大鼠正畸牙移動復發(fā)模型,在復發(fā)牙周圍局部注射odanacatib,進一步了解正畸牙移動復發(fā)過程骨改建機制,分析外源性odanacatib對正畸牙移動復發(fā)距離、牙槽骨密度以及復發(fā)過程中TRAP、Cat K、IGF-Ⅰ表達的影響,探討odanacatib是否具有促進牙齒穩(wěn)定的作用,以期為正畸臨床保持階段提供有效的輔助方法。

選用30只SPF級大鼠,建立種植支抗牙齒移動模型,60g力值近中移動右上頜磨牙,加力3周去除加力裝置讓其復發(fā)。隨機分為實驗組和對照組,每組15只。實驗組于右上磨牙周圍粘骨膜局部注射60μl、1.25μM odanacatib,每3天注射一次。對照組注射等量生理鹽水。復發(fā)0天和2周時制取大鼠上頜牙列模型,測量右上頜、二磨牙間距離,計算復發(fā)率(復發(fā)率=復發(fā)距離/牙齒移動距離*100%)。

復發(fā)2周后處死大鼠,立即截取包含右上頜3顆磨牙及其周圍牙槽骨的上頜骨,進行Micro-CT掃描,測量右上頜磨牙根分叉處牙槽骨BMD和BVF值,分析牙槽骨骨小梁空間結(jié)構(gòu)。掃描后制作組織切片,HE染色觀察磨牙牙周組織形態(tài)學變化。TRAP特殊染色觀察牙周破骨細胞數(shù)量的變化,免疫組織化學染色觀察牙周組織Cat K和IGF-Ⅰ的表達,利用圖像分析軟件對其含量進行半定量分析。

結(jié)論(1)局部注射odanacatib能有效地抑制破骨細胞Cat K的表達,但不減少破骨細胞的數(shù)量,對破骨細胞的存活沒影響。(2)局部注射odanacatib減小大鼠正畸復發(fā)率,增加局部牙槽骨的BMD和BVF值。提示odanacatib在正畸牙復發(fā)過程中可以有效減少骨吸收,增加骨形成,抑制復發(fā)。(3)局部注射odanacatib增加牙周組織IGF-Ⅰ的分泌,提示odanacatib在正畸牙復發(fā)過程中保護膠原的降解,促進牙周組織改建,增強移動牙的穩(wěn)定性。

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