背景[1-7]
Enzalutamide(MDV3100)(AR抑制劑)是一種雄激素受體(androgen receptor(AR))拮抗劑，在LNCaP前列腺細(xì)胞中抑制AR的IC50值為36 nM。Enzalutamide是雄激素受體(AR)拮抗劑，IC50為36nM。在加入16β-[18F]氟-5α-DHT(18-FDHT)的競爭性實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)作用于AR時(shí)Enzalutamide比bicalutamide具有更高的親和力。
而Enzalutamide作用于LNCaP/AR(AR-過量表達(dá))前列腺細(xì)胞時(shí)沒有效果。在親本LNCaP細(xì)胞中，Enzalutamide抑制前列腺特異性抗原(PSA)和跨膜絲氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)的產(chǎn)生，及抑制它們與合成的雄激素R1881結(jié)合。在抗激素的前列腺癌細(xì)胞系中通過人工AR反應(yīng)報(bào)告分子系統(tǒng)測定Enzalutamide。在這個(gè)系統(tǒng)中，前列腺癌LNCaP細(xì)胞穩(wěn)定表達(dá)AR，表達(dá)的AR水平比體內(nèi)自身產(chǎn)生的AR水平高5倍多。外界合成的AR和體內(nèi)自身產(chǎn)生的AR有著相似的特性，都能穩(wěn)定與合成的雄激素R1881作用。
AR過量表達(dá)的細(xì)胞也能含有AR反應(yīng)報(bào)告分子，這些細(xì)胞的報(bào)告分子活性顯示抗激素前列腺癌的特性。Enzalutamide可抑制突變AR蛋白(W741C，741位上的Trp突變?yōu)镃ys)的翻譯活性。MDV310也阻斷核轉(zhuǎn)位和配位受體復(fù)合物招募輔激活因子。Enzalutamide處理攜帶LNCaP/AR移植瘤的閹割雄鼠，按鼠體重，每千克處理10mg MDV310，可誘導(dǎo)腫瘤的明顯退化。
Enzalutamide(MDV3100)屬于口服類雄激素受體拮抗劑，目前經(jīng)臨床研究及美國FDA（食品與藥品監(jiān)督局）批準(zhǔn)，用于化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性去勢耐受前列腺癌的治療（即前列腺癌患者經(jīng)化療后，腫瘤或癌癥細(xì)胞仍然在生長的此類患者），可延長患者生存期。Enzalutamide(MDV3100)的主要副作用為高血壓和疲乏。最常見不良反應(yīng)(≥5%)是虛弱/疲勞，背痛，腹瀉，關(guān)節(jié)痛，潮熱，外周血水腫，肌肉骨骼痛，頭痛，上呼吸道感染，肌肉無力，眩暈，失眠，下呼吸道感染，脊髓壓迫癥和馬尾神經(jīng)綜合征，血尿，感覺異常，焦慮和高血壓。
應(yīng)用[7][8]
用于治療晚期男性前列腺癌去勢耐受的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)：
MDV 3100是雄激素受體拮抗劑，其阻止雄激素與雄激素受體結(jié)合并阻止核轉(zhuǎn)位和配體-受體復(fù)合物的共激活劑聚集。MDV 3100也有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，但沒有激動劑活性。通過手術(shù)或者化學(xué)方法實(shí)現(xiàn)的的雄激素剝奪療法(ADT)被廣泛應(yīng)用于晚期前列腺癌的治療。雖然雄激素剝奪療法在治療起始階段可通過阻斷雄激素受體的活動來抑制前列腺癌的生長,但是在激素敏感型前列腺癌演化為去勢抵抗型前列腺癌(CRPC)的過程中,對雄激素剝奪療法的抵抗會不可避免地發(fā)生。
對于雄激素剝奪療法的抵抗是由于雄激素受體信號傳導(dǎo)通路的再次激活,多項(xiàng)研究表明性腺外組織分泌的雄激素和前列腺癌細(xì)胞自分泌產(chǎn)生的雄激素仍然可以在極低濃度條件下激活雄激素受體信號傳導(dǎo)通路。對于雄激素剝奪療法的抵抗促進(jìn)了其他類型雄激素受體阻滯劑的研發(fā),其中最新的研發(fā)進(jìn)展是包括enzalutamide在內(nèi)的第二代內(nèi)分泌療法藥物的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用。
Enzalutamide是用于治療去勢抵抗型前列腺癌的第二代抗雄激素藥物。Enzalutamide可延長去勢抵抗型前列腺癌患者的總體生存率,但是其效果有限,平均可延長4.8個(gè)月的生存時(shí)間,并且在連續(xù)用藥24個(gè)月后大多數(shù)患者會在服藥過程中病情進(jìn)展。目前為止,雄激素剝奪療法仍是治療進(jìn)展期PCa的首選方案,雖然起初該治療手段會取得一定效果,但臨床實(shí)踐證明在接受該治療12-18個(gè)月后,幾乎所有的患者都會轉(zhuǎn)為去勢抵抗性前列腺癌(Castration resistant prostate cancer,CRPC),死亡率極高。
在CRPC的轉(zhuǎn)變過程中,雄激素受體介導(dǎo)的信號通路會發(fā)生多種改變,其中既包括受體依賴性(AR突變／擴(kuò)增,腫瘤組織產(chǎn)生雄激素,共調(diào)解分子以及AR靶基因的變化),又可以是AR非依賴性的。抑制雄激素合成(比如阿比特龍)和拮抗AR活性(如MDV3100)等藥物的出現(xiàn)在治療CRPC方面取得了很大的進(jìn)展,但非常遺憾的是,在經(jīng)過一段時(shí)間的治療后,上述藥物在體內(nèi)都會很快引起耐藥性的出現(xiàn)。
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