背景^[1-7]

ARN-509(Androgen Receptor抑制劑)是一種選擇性的，競(jìng)爭(zhēng)性的androgen receptor抑制劑，IC50為16 nM，有效治療前列腺癌。前列腺癌是在老年男性中發(fā)病率較高惡性腫瘤。在歐洲個(gè)別國(guó)家，前列腺癌早已超過(guò)肺癌的發(fā)病率，位居為首位。而在我國(guó)，由于現(xiàn)在人們生活習(xí)性方式、飲食習(xí)性的不斷變化和老年男性構(gòu)成比越來(lái)越大，前列腺癌的發(fā)病率也出現(xiàn)朝不斷上升的勢(shì)頭，并且發(fā)病年齡逐漸呈現(xiàn)年輕化發(fā)展。

目前前列腺癌的主要治療方式為前列腺根治術(shù)、內(nèi)分泌治療、化療、放療。但是多數(shù)患者診斷時(shí)已經(jīng)多處于晚期，失去了手術(shù)根治機(jī)會(huì)，并且絕大多數(shù)患者在內(nèi)分泌治療過(guò)程當(dāng)中，初始階段治療效果可，但是幾乎所有最初對(duì)內(nèi)分泌治療敏感的患者在經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后都可能發(fā)展成為CRPC。如果發(fā)展成為CRPC，勢(shì)必會(huì)給臨床醫(yī)生在治療放療帶來(lái)棘手的問(wèn)題，而且如治療效果不佳，嚴(yán)重時(shí)患者有生命危險(xiǎn)可能。

在LNCaP/AR前列腺癌細(xì)胞系中ARN-509(<10μM)抑制雄激素介導(dǎo)的13種內(nèi)源基因mRNA表達(dá)水平的誘導(dǎo)或抑制，包括PSA和TMPRSS2。ARN-509(<10μM)抑制LNCaP/AR前列腺癌細(xì)胞系中R1881(30 pM)的增殖效果。在表達(dá)AR-EYFP的LNCaP細(xì)胞中ARN-509(10μM)會(huì)破壞AR的核定位因此會(huì)使與雄激素響應(yīng)元件結(jié)合的AR濃度下降。

10μM ARN-509可以有效的與1 nM R1881競(jìng)爭(zhēng)從而阻止AR結(jié)合啟動(dòng)子區(qū)域。在表達(dá)VP16-AR融合蛋白的Hep-G2細(xì)胞以及ARE驅(qū)使的熒光素酶報(bào)告基因系統(tǒng)中ARN-509會(huì)抑制R1881誘導(dǎo)的VP16-AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄水平，IC50為0.2μM。在攜帶LNCaP/AR-luc異種移植腫瘤的雄性閹割后的免疫缺陷小鼠模型中ARN-509(10 mg/kg/天,口服)會(huì)抑制腫瘤生長(zhǎng)，表現(xiàn)為增殖率下降和凋亡率上升。

對(duì)于攜帶LNCaP/AR-luc異種移植腫瘤的雄性閹割后的免疫缺陷小鼠ARN-509在30 mg/kg/天劑量時(shí)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)抑制的效果，抑制作用具有劑量依賴特性。用10 mg/kg/天劑量的ARN-509處理28天，可以使缺少腺體分泌活性的前列腺重量減輕3倍，使成年雄狗的睪丸重量下降1.7倍。ARN-509(10 mg/kg/天,口服)會(huì)抑制成年雄狗前列腺組織的細(xì)胞增殖。

在24例已經(jīng)接受了前期治療的帶有轉(zhuǎn)移性CRPC病人中ARN-509是安全的，耐受性良好，血藥峰值出現(xiàn)在用藥后2到3小時(shí)。在帶有轉(zhuǎn)移性CRPC病人中ARN-509在30到300 mg劑量范圍內(nèi)會(huì)導(dǎo)致PSA的持續(xù)下降。在閹割抗前列腺癌小鼠模型中ARN-509具有很強(qiáng)的抗癌癥活性并能誘導(dǎo)治療完成后長(zhǎng)時(shí)間的癥狀緩解。

應(yīng)用^[8][9]

ARN-509(Androgen Receptor抑制劑)可用于治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌的研究：

前列腺癌的進(jìn)展與雄激素受體(androgen receptor,AR)以及AR反應(yīng)通路相關(guān),進(jìn)展期前列腺癌患者需接受雄激素阻斷治療,而去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)的臨床治療更加復(fù)雜。雄激素和雄激素受體（androgen receptor,AR）通路激活在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。

因此，以降低血清雄激素水平和拮抗AR受體為目的的雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy,ADT）一直是治療進(jìn)展期前列腺癌及其轉(zhuǎn)移癌的經(jīng)典方法，但經(jīng)過(guò)12～18個(gè)月的ADT后，超過(guò)80%的患者不可避免地發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC），一旦進(jìn)展為CRPC，患者生存期不超過(guò)2年。

因此，探索CRPC的發(fā)生機(jī)制，尋找療效可靠的藥物阻止前列腺癌向CRPC進(jìn)展及有效治療CRPC具有重大的理論和現(xiàn)實(shí)意義。最近研究表明，前列腺癌細(xì)胞自身獲得以膽固醇為原料從頭合成雄激素的能力，以及腫瘤利用腎上腺來(lái)源的雄激素前體轉(zhuǎn)化為雄激素是前列腺癌進(jìn)展為CRPC的關(guān)鍵因素。

因此，阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)的雄激素合成，尤其是抑制雄激素合成通路中的關(guān)鍵酶成為治療CRPC的新思路。醛-酮還原酶1C家族3（aldo-ketoreductase1C family3, AKR1C3）屬于醛-酮還原酶家族，是前列腺癌細(xì)胞雄激素合成通路中催化低生物活性雄烯二酮（△4-adione）和雄酮為高活性睪酮（T）和雙氫睪酮（DHT）最后兩個(gè)步驟的關(guān)鍵酶。

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