葡萄糖激酶激動劑(glucokinase activators,GKAs),是一類以葡萄糖激酶為作用靶點的抗糖尿病藥物,通過與葡萄糖激酶上特定的位點相結(jié)合,提高其活性,從而降低血糖水平。由于GKAs對血糖水平的控制效果良好,發(fā)生低血糖的概率小,近年來關(guān)于GKAs的研究倍受關(guān)注,已成為抗糖尿病藥物研究的熱點之一。GKAs有望成為新一代治療2型糖尿病的藥物。目前,在GKAs的研究中許多都含有5-氯吡嗪-2-羧酸(1)的結(jié)構(gòu),5-氯吡嗪-2-羧酸是合成這些GKAs的重要中間體。例如:阿斯利康公司研制的葡萄糖激酶激動劑AZD-1656、化合物1、2以及輝瑞公司研制的化合物3、4、5等。并且,AZD-1656已進(jìn)入臨床二期實驗。除此之外,含有吡嗪羧酸及其衍生物結(jié)構(gòu)的化合物還具有抗結(jié)核、抗高血壓等藥理作用。因此,研究5-氯吡嗪-2-羧酸的合成具有重要的理論意義和實用價值。

制備方法

1、2-呋喃基(氧代)乙醛(8)的合成

取二氧化硒(44.8g,0.4mol)于500mL三頸瓶中,加入250mL二氧六環(huán)以及8.3mL水?dāng)嚢杓訜嶂?0℃。當(dāng)大部分二氧化硒溶解后加入2-乙?；秽?40mL,0.4mol),加熱回流4h。4h后過濾,濾餅用少量二氧六環(huán)沖洗,濾液蒸餾濃縮，減壓蒸餾(150℃/1.60kPa),得黃色粘稠液體23.3g，收率:46.9%

2、5-(2-呋哺基)-2-羥基吡嗪(9)的合成

取氫氧化鈉(8.53g,0.213mol)于燒杯中,加入21.5mL水溶解,冷卻備用。取甘氨酰胺鹽酸鹽(9.44g,0.085mol)于250mL三頸瓶中,加入17.1mL水,攪拌溶解，然后加入85.2mL甲醇以及2-呋喃基(氧代)乙醛(12.8g,0.103mol)。降溫至-20℃以下,滴加入配制的氫氧化鈉濃溶液,滴加時保持反應(yīng)液溫度不高于-20℃。滴加完畢后升溫至10°C攪拌反應(yīng)3h。3h后降溫至-10℃以下，濃鹽酸調(diào)PH<3,靜置約15min,過濾,少量水洗滌濾餅,烘干得棕色固體6.9g,收率:50.1%。

3、5-(2-呋喃基)-2-氯吡嗪(10)的合成

取5-(2-呋喃基)-2-羥基吡嗪(1.9g,0.012mol)于50mL圓底燒瓶中,加入20mL三氯氧磷，攪拌加熱回流3h。3h后蒸餾除去過量三氯氧磷，冷卻,加入冰水溶解,濃氫氧化鈉溶液調(diào)PH=11,二氯甲烷萃取4次,合并有機相。水洗有機相兩次,保留有機相,無水硫酸鈉干燥,減壓蒸餾除去溶劑,石油醚重結(jié)晶,過濾,烘干得棕褐色固體0.9g,收率:42.7%。

4、5-氯吡嗪-2-羧酸(6)的合成

取高錳酸鉀(9.3g,0.516mol)于150mL圓底燒瓶中,加入40 mL水?dāng)嚢枞芙狻Ｈ缓蠹尤?0ml苯以及甲基三辛基氯化銨(0.4g)。置于冰浴下,加入5-(2-呋喃基)-2-氯吡嗪(2.0g,0.011mol),加畢攪拌約30min。移除冰浴,置于常溫反應(yīng)4.5h,過濾,濾餅用適量水沖洗。濾液分層,保留水層,水層用乙醚洗一次,濃鹽酸調(diào)PH=1,乙酸乙酯萃取4次,合并有機相,無水硫酸鈉干燥,減壓蒸餾除去溶劑,石油醚:丙酮=5:1重結(jié)晶,過濾，烘干得5-氯吡嗪-2-羧酸為白色固體1.3g，產(chǎn)率:74.8%。

參考文獻(xiàn)

[1]李文軍,魯振浩,陳世強,等. 吡嗪類葡萄糖激酶激動劑中間體5-氯吡嗪-2-羧酸的合成[J]. 化學(xué)研究與應(yīng)用,2014(7):1122-1125. DOI:10.3969/j.issn.1004-1656.2014.07.030.