4-溴-2-氟三氟甲苯能夠用于合成手性配體，可以作為能大幅降低催化劑負(fù)載量的手性銠催化劑，用于銠催化的芳基硼酸與香豆素底物的不對稱1,4-加成反應(yīng)，該反應(yīng)產(chǎn)物是重要的手性合成中間體，可用于合成如 (R)- 托特羅定 ((R)-tolterodine) 等藥物。

4-溴-2-氟三氟甲苯

手性配體L1的合成

手性配體L1的化學(xué)名稱為(R)-(6,6'-二甲氧基聯(lián)苯-2,2'-二基) 雙 [雙 (3-氟-4-三氟甲基苯基) 膦]，其結(jié)構(gòu)中含有3-氟-4-三氟甲基苯基基團(tuán)。這種特殊結(jié)構(gòu)是通過理論計(jì)算和實(shí)驗(yàn)相互驗(yàn)證的方式設(shè)計(jì)出來的。該結(jié)構(gòu)具有獨(dú)特的電子特性和空間位阻，對其在催化反應(yīng)中的性能產(chǎn)生重要影響。以(R)-7為起始原料，先與三光氣反應(yīng)得到(R)-8，再將鎂、氯化鋰和二異丁基氫化鋁（DIBAL）混合，加入4-溴-2-氟三氟甲苯反應(yīng)1小時，之后滴加(R)-8的四氫呋喃溶液，在 40°C 下攪拌 4 小時，經(jīng)飽和氯化銨溶液處理、乙酸乙酯萃取、無水硫酸鈉干燥、過濾濃縮后，通過硅膠柱色譜法（正己烷 / 乙酸乙酯 = 8/1）純化，最終得到白色固體狀的 (R)-L1，產(chǎn)率為 45%。

催化特性

由4-溴-2-氟三氟甲苯合成得到的L1能使銠催化劑的負(fù)載量降至0.025 mol%（S/C = 4,000），相較于以往3 mol%的催化劑負(fù)載量，降低至不足其百分之一，且能保持幾乎完全的對映選擇性。它通過電子效應(yīng)和CH-π相互作用，加速了插入反應(yīng)并抑制了ArB (OH)?的分解（原脫硼反應(yīng)）。在與6-甲基香豆素和苯基硼酸的反應(yīng)中，使用L1作配體，在不同反應(yīng)條件下，(R)-1aa 的產(chǎn)率最高可達(dá) 92% ，對映體過量值（ee）大于 99%。在合成 (R)- 托特羅定的過程中，使用L1作配體的催化反應(yīng)能減少銠催化劑和苯基硼酸的用量，避免使用氫氣和中間產(chǎn)物純化步驟，使合成方法更適合工業(yè)生產(chǎn)[1]。

參考文獻(xiàn)

[1]Synthesis and Catalysis; Reports Outline Synthesis and Catalysis Study Results from Iwate University (Computationally-Led Ligand Modification using Interplay between Theory and Experiments: Highly Active Chiral Rhodium Catalyst Controlled by Electronic Effects and CH- ...)[J].Chemicals & Chemistry,2018,1836-.