介紹

8-氯茶堿屬于醫(yī)藥化工中間體，主要用于藥物茶苯海明的配伍劑，茶苯海明又稱暈海寧，或乘暈寧，為白色結(jié)晶粉末，其國，內(nèi)外市場前景良好。8-氯茶堿的化學(xué)式為C7H7ClN4O2，外觀為白色固體粉末。它的分子結(jié)構(gòu)以嘌呤環(huán)為核心，由嘧啶環(huán)和咪唑環(huán)稠合而成，其8號位有氯原子取代，1、3位分別連接甲基，2、6位為羰基，多個(gè)氮原子分布其中。氯原子的吸電子效應(yīng)改變了分子的電子云分布，影響其極性與反應(yīng)活性；甲基增加了脂溶性并產(chǎn)生空間位阻；羰基和氮原子使分子具有一定堿性，可形成鹽和氫鍵。

圖一 8-氯茶堿

合成

現(xiàn)有合成的缺點(diǎn)

目前8-氯茶堿的工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)以茶堿或咖啡因作為起始原料通氯氣水解制得，具體如下：中國專利申請CN101016298A報(bào)道了由咖啡因?yàn)樵辖?jīng)氯氣氯化；水解而得。在反應(yīng)鍋內(nèi)，加入咖啡因；硝基苯混合液以及碘片，升溫至80℃以下，通氯氣反應(yīng)3小時(shí)。升溫至90-95℃，通氯約5小時(shí)以上，反應(yīng)液完全澄清，得7,8-二氯咖啡因。加水，加熱蒸餾后，冷凍結(jié)晶，甩濾，用乙醇；氯仿依次洗滌，甩干，得8-氯茶堿。收率為75%。該方法的原料—咖啡因不宜獲得，而且反應(yīng)時(shí)間長，操作復(fù)雜，不宜控制，同時(shí)實(shí)際生產(chǎn)大量有廢水的問題較為突出。使用的試劑毒性大，其中1，2-二氯乙烷和四氯化碳為一類溶劑，根據(jù)《藥物中常見殘留溶劑及其限度》該類溶劑應(yīng)避免使用，其殘留濃度需小于5ppm，使8-氯茶堿作為藥物茶苯海明的配伍劑使用受到極大限制，同時(shí)反應(yīng)中氯氣的通入量、溫度、壓力等不易控制，通入過量后易產(chǎn)生雜質(zhì)，且有大量游離氯生成，對設(shè)備腐蝕性大，工業(yè)化生產(chǎn)條件較為苛刻。

新合成方法

三口燒瓶500ml內(nèi)投入的茶堿18g（0.1mol）加水 150ml攪拌升溫至70℃完全溶解，在此溫度下滴加N-氯代丁二酰亞胺（NCS，0.11mol）14.63g水溶液100ml,反應(yīng)開始30分鐘后，用點(diǎn)樣毛細(xì)管直接取樣反應(yīng)液，以監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。TLC254薄層層析檢測，具體方法如下：TLC薄層層析板2塊，展開劑：二氯甲烷：甲醇=10:1，對比原料點(diǎn)Rf茶堿=0.65，Rf8-氯茶堿=0.40，如果TLC顯示有茶堿存在繼續(xù)滴加NCS，反應(yīng)2小時(shí)，直至TLC顯示反應(yīng)液中茶堿原料點(diǎn)消失，控制pH為6 ～ 7之間，降至室溫20℃， 大量類白色固體析出。過濾，濾餅在5%NaoOH水溶液100ml中升溫至70℃全部溶解，冷卻至室溫，用10% 稀鹽酸調(diào)節(jié)pH=3～3.5攪拌0.5小時(shí)，固體析出，過濾,水洗，干燥，烘干得到白色固體8-氯茶堿19.2g。收率90%，HPLC99.85%[1]。

圖二 8-氯茶堿的合成

參考文獻(xiàn)

[1]上海萬巷制藥有限公司.8-氯茶堿的制備方法:201310323507.6[P].2015-07-22.