背景及概述

2-芳基丙酸是一類廣泛使用的非甾體抗炎藥，如布洛芬、萘普生、酮基布洛芬等，具有優(yōu)良的解熱、消炎和鎮(zhèn)痛作用。這類抗炎藥的S構(gòu)型一般比R構(gòu)型活性強(qiáng)，副作用小。為提高2-芳基丙酸類藥物的活性，降低其毒副作用、減輕人體代謝負(fù)擔(dān)、提高資源利用率，S-2-芳基丙酸手性制備已成為國內(nèi)外研究熱點(diǎn)。近20年來，不對稱合成2-芳基丙酸類消炎藥取得了重大進(jìn)展，特別是通過外消旋體的拆分，包括利用生物酶催化拆分工藝，極具有工業(yè)應(yīng)用價值。

圖1 S-2-苯基丙酸性狀圖

2-苯基丙酸是重要的2-芳基丙酸類物質(zhì)，目前制備主要以化學(xué)拆分為主，而生物酶拆分制備S-2-苯基丙酸國內(nèi)外報道較少。本工作利用微水有機(jī)相青霉素酰化酶(PGA)拆分制備S-2-苯基丙酸，優(yōu)化其工藝條件，為實(shí)際生產(chǎn)S-2-苯基丙酸提供可控性依據(jù)[1]。

制備方法

2-苯基丙酸酯化制備2-苯基丙酸異丙酯

分別取2-苯基丙酸和異丙醇(酸/醇摩爾比為1:3)100mL，加入250mL反應(yīng)瓶中，冰鹽浴、攪拌。反應(yīng)中緩慢滴加150mL氯化亞砜，反應(yīng)24h得2-苯基丙酸異丙酯。用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取2-苯基丙酸異丙酯，濃縮，無水硫酸鈉干燥過濾，稱重，計算收率(收率=產(chǎn)品質(zhì)量/理論產(chǎn)品質(zhì)量×100%)。

S-2-苯基丙酸制備

將適量2-苯基丙酸異丙酯溶于不同溶液中，加入適量酶，在一定pH、溫度和底物濃度下，MTBE萃取濾液中2-苯基丙酸異丙酯。室溫(約25℃)濾出反應(yīng)體系中酶，滴加鹽酸溶液(3mol/L)于殘余濾液，調(diào)至pH2，濃縮得半透明油狀物，得S-2-苯基丙酸。無水硫酸鈉干燥、過濾稱重，計算收率，檢測ee值。

結(jié)論

將PGA酶在微水有機(jī)相條件下用于2-苯基丙酸異丙酯的拆分，制得了光學(xué)純度較高的S-2-苯基丙酸。通過異丙醇與2-苯基丙酸進(jìn)行酯化，得到2-苯基丙酸異丙酯，收率為93.8%。再用PGA催化拆分2-苯基丙酸異丙酯制備S-2-苯基丙酸，其最優(yōu)反應(yīng)條件為：95%的THF水溶液反應(yīng)體系中，1.5mg/mL的PGA在pH7及30℃的條件下催化0.3g/mL的2-苯基丙酸異丙酯，其S-2-苯基丙酸收率和ee值分別為94.5%和97.0%。

參考文獻(xiàn)

[1] 張波,微水相中S-2-苯基丙酸的制備[J]過程工程學(xué)報. 第8卷第4期.