背景技術(shù)

2,4-二氯-5-嘧啶甲醛是重要的醫(yī)藥中間體，2,4-二氯-5-嘧啶甲醛可以與水合肼反應(yīng)生成2-氯吡唑并嘧啶，2-氯吡唑并嘧啶是一種重要的新藥中間體，2,4-二氯-5-嘧啶甲醛可以繼續(xù)反應(yīng)生成2-氯吡唑并嘧啶，其醛基可以氧化成羧酸，2 ,4-位的氯可以發(fā)生親核取代反應(yīng)生成嘧啶衍生物。

目前報(bào)道的2,4-二氯-5-嘧啶甲醛的合成方法主要有以下幾種：1、以2,4-二氯-5-溴(碘)嘧啶為起始原料，通過與格氏試劑或丁基鋰反應(yīng)后，再與DMF，甲酸甲酯或N-甲酰基嗎啉反應(yīng)獲得2,4-二氯-5-嘧啶甲醛，該合成方法中的反應(yīng)溫度一般需要低溫-78℃，收率相對(duì)較低；2、以尿嘧啶為起始原料，通過與甲醛在氫氧化鋇催化下反應(yīng)生成5-羥甲基尿嘧啶，進(jìn)一步通過氧化劑二氧化錳氧化獲得尿嘧啶-5-甲醛，然后經(jīng)三氯氧磷反應(yīng)三步反應(yīng)得2,4-二氯-5-嘧啶甲醛，三步反應(yīng)摩爾收率在45%，重量收率33.2%。本文將提供一種操作性好，收率高，可工業(yè)化的新2,4-二氯-5-嘧啶甲醛的制備方法，并介紹其應(yīng)用于衍生物的合成。

合成方法

1、2,4-二羥基-5-嘧啶甲醛的合成

500L三口燒瓶中，裝有溫度計(jì)、冷凝器，投入11.2g尿嘧啶，加入60g的DMF，緩慢滴加15.4g二氯亞砜，控溫40℃以下，滴加完畢，升溫反應(yīng)，溫度控制35～40℃之間，HPLC跟蹤，原料反應(yīng)完全。抽濾，固體用石油醚淋洗密封備用。

2、2,4-二氯-5-嘧啶甲醛的合成

將上述2,4-二羥基-5-嘧啶甲醛加入到76.5g三氯氧磷中，升溫至80℃反應(yīng)，HPLC跟蹤，30±5分鐘，反應(yīng)完全，將體系倒入500g冰水中，甲苯萃取，飽和氯化鈉洗滌5次，濃干得到2,4-二氯-5-嘧啶甲醛產(chǎn)物8.1g。該產(chǎn)物穩(wěn)定性較差，要現(xiàn)制現(xiàn)用，或者沖氮?dú)饫鋬霰４妗?/p>

衍生化

2 ,4-二氯-5-嘧啶甲醛7.75g溶解于100ml四氫呋喃中，3g三乙胺，滴加水合肼（80%）5g，室溫反應(yīng)1小時(shí)，TLC跟蹤原料反應(yīng)完全，濃干，加入100ml二氯甲烷，水洗濃縮，過柱子得到產(chǎn)品2-氯吡唑并嘧啶4.6g，收率68%。

參考文獻(xiàn)

[1]安慶博曼生物技術(shù)有限公司. 2,4-二氯-5-嘧啶甲醛及其衍生物的制備方法:CN201911110142.2[P]. 2020-03-24.