簡(jiǎn)介

組氨酸的側(cè)鏈咪唑基(imidazole)是一個(gè)弱堿性基團(tuán)(pK=6)，在多數(shù)情況下需要采用保護(hù)的形式，不僅可以減少由于側(cè)鏈咪唑基帶來(lái)的副反應(yīng)，而且還可以提高溶解度和抑制消旋。三苯甲基作為His的側(cè)鏈保護(hù)基是目前廣泛應(yīng)用也是較理想的選擇。三苯基甲基氯發(fā)生在N位的區(qū)域選擇性反應(yīng)生成的N-三苯甲基保護(hù)的組氨酸屬于最為合適的酸敏感性保護(hù)基，與Fmoc策略非常匹配。所得的N-芴甲氧羰基-N'-三苯甲基-D-組氨酸被廣泛運(yùn)用于多肽的合成中。

合成方法

1、N'-三苯甲基-D-組氨酸的合成

先將組氨酸(1.55g,10mmol)懸浮于CH2Cl2(15mL)中，加入二氯二甲基硅烷(1.21mL,10mmol)，回流反應(yīng)4h；然后，加入三乙胺(2.79mL,20mmol)，繼續(xù)回流15min；再加入三乙胺(1.39mL,10mmol)，接著加入Trt-Cl(2.79g,10mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液，常溫下攪拌反應(yīng)溶液2h；加入過(guò)量甲醇，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h，減壓除去溶劑；向殘余物中加入蒸餾水，用三乙胺調(diào)節(jié)pH為8~8.5；懸浮物用CHCI3攪拌洗滌放置過(guò)夜；過(guò)濾，得到的固體用水和乙醚分別攪拌洗滌，得到產(chǎn)物。

2、N-芴甲氧羰基-N'-三苯甲基-D-組氨酸的合成

先將N'-三苯甲基-D-組氨酸(5mmol)溶于20mL10%(質(zhì)量分?jǐn)?shù)，以下同)Na2CO3溶液中，冰浴致冷；4.5mmol Fmoc-OSu溶于20mL 1,4-二氧六環(huán)溶液中，0°C下分批加入前者，保持?jǐn)嚢?；室溫下攪拌反?yīng)18h；用水稀釋混合物，用乙醚萃取(50mL×2)以除掉反應(yīng)副產(chǎn)物；剩下的水相用濃鹽酸酸化到pH=2，冰浴致冷，產(chǎn)生固體；用乙酸乙酯(50mL×3)抽提沉淀產(chǎn)物；依次用水、飽和NaCl溶液洗滌乙酸乙酯抽提物；用無(wú)水Na2SO4干燥過(guò)夜；過(guò)濾無(wú)水Na2SO4，溶液減壓濃縮至較小體積，用石油醚結(jié)晶；過(guò)濾得固體，真空干燥得到N-芴甲氧羰基-N'-三苯甲基-D-組氨酸產(chǎn)品。

參考文獻(xiàn)

[1]趙萍萍,徐大剛,廖曉全,等. 保護(hù)氨基酸Fmoc-His(Trt)-OH的合成方法優(yōu)化[J]. 化學(xué)世界,2008,49(9):549-552. DOI:10.3969/j.issn.0367-6358.2008.09.012.