背景及概述^[1][2]

青光眼是一種常見眼疾，目前尚無法治愈。目前認為青光眼致視功能損害的病理基礎(chǔ)是眼壓升高引起視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的進行性死亡和視神經(jīng)纖維的丟失。但青光眼可通過早期的診斷和治療，防止其進一步惡化甚至致盲。高眼壓被認為是青光眼發(fā)病的主要風險因素之一，也是可經(jīng)臨床干預而緩解的少數(shù)癥狀之一，因此對青光眼的治療都是從降低眼壓著手，通過治療使患者獲得一個較為安全的壓水平，在這個眼壓水平下不易發(fā)生進一步的視神經(jīng)和視野損害。

他氟前列素，化學名為(5Z)-7-［(1Ｒ，2Ｒ，3Ｒ，5S)-2-［(1E)-3，3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基］-3，5-二羥基環(huán)戊基］-5-庚烯酸異丙酯，是一種新型PGF2衍生物，作為一種選擇性PG受體激動劑，用于降低開角型青光眼或眼高壓患者升高的眼壓，具有安全性高、不良反應小，是最新一代的抗青光眼的前列腺素類藥物。該藥是由旭硝子株式會社和參天制藥株式會社聯(lián)合開發(fā)并上市的不含防腐劑的滴眼液，并于2008年6月30日在丹麥和德國批準上市。該化合物和產(chǎn)品均在中國申請了專利保護于2017年到期，因此對其原料藥進行工藝開發(fā)具有較高的市場價值。

藥理作用^[3]

他氟前列素是一種新型PGF2α衍生物，主要降眼壓作用機制是促進房水經(jīng)葡萄膜鞏膜途徑排出，從而降低眼壓。作為一種選擇性PG受體激動劑，他氟前列素對虹膜睫狀體FP受體的親和力大約比拉坦前列素的羧酸產(chǎn)物強12倍。羧酸型他氟前列素對大鼠離體虹膜括約肌收縮的半數(shù)效應濃度(EC50)為0.5nmol·L－1，且0.001%～0.01%他氟前列素滴眼液可較拉坦前列素更有效地誘導麻醉大鼠縮瞳。動物實驗顯示，與0.005%拉坦前列素滴眼液相比，0.0025%他氟前列素滴眼液能顯著降低猴的眼壓，且降眼壓作用持續(xù)時間更長，達峰值時間相當(約8h)；而在眼壓正常的猴中，0.0005%他氟前列素雖與0.005%拉坦前列素滴眼液的降眼壓效果相似，但作用持續(xù)時間更長。把10只對0.005%拉坦前列素滴眼液不敏感的猴子，轉(zhuǎn)而用0.0015%他氟前列素滴眼液治療并做了比較，發(fā)現(xiàn)后者(2.4mmHg)眼壓降低的幅度明顯高于前者(0.4mmHg)。

用法^[3]

滴眼液(0.0015%或0.015mg·mL－1)每晚使用1次，每次1滴。

藥代動力學^[3]

研究者分別給食蟹猴使用單劑量3H-他氟前列素滴眼液(劑量為每只眼1或10μg)，以考察本品的眼組織分布及其代謝特性。結(jié)果顯示，本品可迅速被眼組織吸收，繼而進入血液循環(huán)。給藥后5min，球結(jié)膜和瞼結(jié)膜處的放射性濃度達值，血漿中放射性濃度達峰值，隨后穩(wěn)步下降。15min時，角膜處的放射性濃度達峰值。房水和其他眼組織中的主要代謝物是AFP-172，1，2-dinor-AFP-172和1，2，3，4-tetranor-AFP-172，其中AFP-172是眼組織中含量最高且惟一具藥理活性的代謝物。睫狀體、角膜和虹膜中可測到少量本品原型。和其他PGA一樣，他氟前列素可迅速被角膜吸收，然后由角膜酯酶水解成生物活性物質(zhì)他氟前列素酸。給藥后10min，濃度達值，隨后濃度迅速下降。

一項隨機、單盲、對照、單中心臨床試驗中，對健康志愿者分別給予0.0015%含有防腐劑和不含防腐劑的他氟前列素滴眼液，qd，在d1和d8分別檢測血藥濃度、AUC，Cmax和Tmax值。

安全性^[3]

不含防腐劑的他氟前列素滴眼液最常見的不良反應是結(jié)膜充血，但相比含有防腐劑的PGA滴眼液較輕，對眼睛表面的損害較小，患者使用時的舒適性和依從性得到明顯改善。158例高眼壓患者接受拉坦前列腺滴眼液治療，因不良反應轉(zhuǎn)而使用不含防腐劑的他氟前列素滴眼液治療。Uusitalo等發(fā)現(xiàn)患者眼不良反應(結(jié)膜充血、眼癢、流淚、刺激、灼熱、刺痛和異物感等)約減少50%，12周后熒光破裂時間從(4.5±2.5)s增加到(7.8±4.9)s(P＜0.001)。在另一項研究中，轉(zhuǎn)而使用不含防腐劑的他氟前列素滴眼液的高眼壓患者的耐受性得到改善，85.7%的患者感覺好和非常好，相比之前僅有28.3%的患者感覺好和非常好；38.4%感覺不滿意；18%表示不能接受。最常見不良反應是結(jié)膜充血，還有可能引發(fā)虹膜、眼周組織(眼瞼)和眼睫毛色素沉著，虹膜色素沉著很可能是永久性的。對眼睫毛的影響，包括增長、增厚和睫毛數(shù)改變，一般為不可逆的。

臨床研究^[3]

643例OAG和高眼壓患者參與的隨機、雙盲、多中心臨床試驗中，患者接受他氟前列素(qd)和噻嗎洛爾(bid)滴眼液治療12周后，他氟前列素組和噻嗎洛爾組患者眼壓分別降至17.4～18.6和17.9～18.5mmHg。降眼壓作用均起效于第2周，并一直持續(xù)至12周末，兩組患者在9個時間點(第2，6和12周當天的各3個時間點)的眼壓平均降低值差異均小于預設非劣效性界限值(1.5mmHg)。其中，他氟前列素組在4個時間點的眼壓平均降低值大于噻嗎洛爾組(95%可信區(qū)間上限小于零)；患者使用他氟前列素和噻嗎洛爾白天眼壓降低25%或以上的比例在第2周時分別為56.7%和50.5%，第6周時為58.7%和52.6%，第12周時為59.7%和55.4%。

一項前瞻性、非干預性、多中心研究中，0.0015%他氟前列素滴眼液用于青光眼或高眼壓(ocularhypertension，OHT)患者，研究者對療效進行了評估。共有134例未接受或曾接受過PG衍生物藥物治療的患者參與。在隨訪中(V1：基準線，V2：1個月，V3：3個月)，患者自我評估眼球的5種癥狀：無癥狀、輕度、中度、重度與此同時，眼科醫(yī)生對患者的淚膜破裂時間(breakuptime，BUT)、角膜炎、結(jié)膜充血、瞼緣炎、希爾默試驗及淚河等指標進行了測試和評價。結(jié)果顯示，OHT患者(n=71，53%)所有的癥狀(刺痛、灼熱、刺激、癢、異物感、流淚和干眼癥)在V3階段顯著改善，其眼壓的下降具有統(tǒng)計學意義。青光眼患者在V2和V3階段所有指標得到明顯改善(V2和V3：角膜炎，結(jié)膜充血和淚河；V3：BUT和瞼緣炎)。青光眼患者的裸眼眼壓下降22.2%(24.7～19.7mmHg)，高眼壓患者的裸眼眼壓下降29.5%(33.7～25.3mmHg)。

制備^[2]

以科立內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)過tempo氧化反應、Hormer-Wadsworth-Emmons反應、氟代、水解/還原、Wittig反應、酯化等反應合成目標化合物。

1)(1S，5Ｒ，6Ｒ，7Ｒ)-2-氧代-7-苯甲酰氧基-6-［(1E)-4-苯氧基-3-羰基-1-丁烯基］二環(huán)［3，3，0］辛烷-3-酮(3)的制備

將Corey內(nèi)酯20.0g(72.4mmol)、四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)0.58g(3.6mmol)、二氯甲烷100mL加入反應瓶，開動攪拌，加入溴化鈉1.8g(18mmol)，加入飽和碳酸氫鈉溶液100mL，降溫至0℃，緩慢滴加10%的次氯酸鈉溶液100mL，控制反應液溫度不超過5℃，滴畢升至室溫攪拌0.5h，分層，水層再用二氯甲烷50mL萃取一遍，合并有機層，用飽和食鹽水50mL洗滌一遍，無水硫酸鈉干燥5h。過濾，在氮氣保護下將濾液緩慢滴入已經(jīng)降至0℃的2-羰基-3-苯氧基-丙基磷酸二甲酯22.4g(86.9mmol)和60%的氫化鈉3.5g(86.9mmol)的干燥四氫呋喃100mL溶液中滴畢，于0℃反應12h。加入飽和氯化銨溶液100mL，反應液分層，水層再用二氯甲烷100mL×2的萃取2次，用飽和食鹽水100mL洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，蒸干溶劑，加入無水乙醇100mL放置冷凍過夜析晶。過濾，干燥，得到白色固體25.1g，收率85.0%，含量98.4%(HPLC)，mp114～115℃。

2)(1S，5Ｒ，6Ｒ，7Ｒ)-2-氧代-7-苯甲酰氧基-6-［(1E)-3，3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯基］二環(huán)［3，3，0］辛烷-3-酮(4)的制備

將中間體(3)6.6g(16.3mmol)，氯仿100mL，二乙胺基三氟化硫26.4g(163.4mmol)加入到500mL反應瓶中，于50℃攪拌24h，降溫至室溫，將反應液加入到冰的飽和碳酸氫鈉溶液200mL中，攪拌至無氣泡產(chǎn)生，水層用氯仿100mL×2提取，合并有機層，用飽和食鹽水100mL×2洗滌2次，無水硫酸鈉干燥。過濾，蒸干溶劑，得到8.0g產(chǎn)物。用乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)作為流動相進行硅膠柱層析，純化后得到6.3g淡黃色油狀物，收率94.1%，含量95.3%(HPLC)，ESIMS(m/z)：429［M+H］+。

3)(1S，5Ｒ，6Ｒ，7Ｒ)-2-氧代-3，7-二羥基-6-［(1E)-3，3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯基］二環(huán)［3，3，0］辛烷(5)的制備

將中間體(4)6g(14.0mmol)，甲苯100mL加入到250mL反應瓶中，氮氣保護下降溫到－80℃，緩慢滴加二異丁基鋁氫(1.2mol·L－1)50mL，控制溫度不高于－70℃；滴畢，－78℃保溫反應2h，用薄層色譜(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)監(jiān)測反應進度，氟化物無剩余后開始滴加純化水40mL，控溫不超過－65℃，攪拌緩慢升溫5℃，過濾，濾渣用甲苯50mL×2洗滌，靜置分層，有機層用飽和鹽水40mL×2洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾得淡黃色油狀物5.6g，含量79.8%(HPLC)，收率95.6%。ESI-MS(m/z)：327［M+H］+。

4)(5Z)-7-［(1Ｒ，2Ｒ，3Ｒ，5S)-2-［(1E)-3，3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基］-3，5-二羥基環(huán)戊基］-5-庚烯酸異丙酯的制備

在反應瓶里加入4-羧丁基三苯基溴化膦48.3g(104.5mmol)，四氫呋喃200mL，氮氣保護下降溫到－10℃，滴加雙(三甲硅烷基)胺基鈉(0.5mol·L－1)220mL，控制溫度不超過0℃；滴畢于0℃反應0.5h，再升至室溫攪拌0.5h，再降到－10℃，滴加中間體(5)5.0g溶于100mL四氫呋喃的溶液，滴畢，－10℃攪拌20h。加160mL和乙酸乙酯160mL，攪拌0.5h。分層，有機層用水洗滌一次，合并水層，用乙酸乙酯100mL洗滌一次，將水層倒入燒杯中，加入乙酸乙酯200mL，于0℃攪拌下滴加10%硫酸氫鈉溶液，調(diào)至PH到3.5，用乙酸乙酯200mL提取水層，合并有機層，飽和食鹽水200mL洗滌一次，無水硫酸鈉干燥。過濾，蒸干溶劑，得到殘留粘稠狀固液混合物22.6g。將得到的殘留物22.6g溶解于丙酮200mL中，加入DBU(1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯)29.5g，碘代異丙烷30.2g，室溫攪拌18h，加入乙酸乙酯500mL，分別用水200mL，飽和碳酸氫鈉200mL，飽和食鹽水200mL洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，蒸干溶劑得到殘留油狀物20.6g。用乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)作為流動相進行硅膠柱層析，純化后得到4.8g淡黃色油狀物。含量99.2%(HPLC)，收率87.2%。

主要參考資料

[1] 他氟前列素(他氟前列素)

[2] 他氟前列素的合成

[3] 治療青光眼新藥他氟前列素滴眼液