介紹
6-氟-2-氯吡啶的分子式為C5H3ClFN,外觀為淡黃色針狀結(jié)晶粉末。
圖一 6-氟-2-氯吡啶
合成應(yīng)用
在-78°C下,用正丁基鋰(2.1 M己烷溶液,18.0 mL,37.8 mmol)處理二異丙胺(5.80 mL,41.5 mmol)在無水THF(100 mL)中的溶液。移除冷浴,將所得溶液在0°C下攪拌30分鐘。將淡黃色溶液重新冷卻至-78°C,并逐滴加入無水THF(20 mL)中的6-氟-2-氯吡啶(15,3.80 g,29.0 mmol)。將反應(yīng)混合物在-78°C下攪拌1小時(shí)。滴加二甲基甲酰胺(4.49 mL,58.0 mmol),再攪拌混合物1小時(shí),在-78℃下向混合物中緩慢加入飽和HCl乙醚溶液,直至pH值達(dá)到1。將反應(yīng)物加熱至25°C并加入H20(50mL)。這些層是分開的。水層用EtOAc(50 mL x 2)萃取。將合并的有機(jī)層用H2O(50mL)和鹽水(50ml)洗滌,干燥(MgSO4),并濃縮,得到結(jié)晶粗品。將粗針狀物從己烷中重結(jié)晶,得到4.14g 6-氯-2-氟煙醛(90%),熔點(diǎn)49-50°C[1]。
圖二 6-氟-2-氯吡啶的合成應(yīng)用
在室溫下,向6-氟-2-氯吡啶(3.00 g,22.81 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(8.80 g,68.42 mmol)和1-甲基哌嗪(2.70 g,27.37 mmol)。將所得溶液在100°C下攪拌過夜。用水稀釋反應(yīng)混合物,用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌,用無水硫酸鈉干燥,過濾并真空濃縮。殘余物通過快速柱色譜法用0-10%甲醇的二氯甲烷溶液純化,得到棕色固體狀1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪(4.20g,87%)。MS m/z 212.1[m+1]+[2]。
圖三 6-氟-2-氯吡啶的合成應(yīng)用2
將中間體1-二甲基乙基r2-(4-{(2S,4R)-1-乙?;?4-(6-氟-2-吡啶基)氨基-2-甲基-1,2,3,4-四氫-6-喹啉基)-1/-/-吡唑-1-基)乙基甲基氨基甲酸酯1,1-二甲乙基(2-{4-[(2S,4R)-1-乙酰基-4-氨基-2-甲基-1.2.3,4-四氫-6-羥基喹啉基]-1H-吡唑-1-基}乙基)氨基甲酸甲酯(250mg,0.585mmol)溶解在1,4-二惡烷(5mL)中。在氮?dú)庀拢尤?-氟-2-氯吡啶(154 mg,1.169 mmol),然后加入叔丁醇鈉(112 mg,1.69 mmol)、2'-(二環(huán)己基膦基)-N,N-二甲基聯(lián)苯-2-胺(DavePhos)(46.0 mg,0.117 mmol),再加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(53.5 mg,0.058 mmol),將所得混合物在110°C下攪拌16小時(shí),然后冷卻至室溫,在EtOAc(25 mL)和水(25 mL)之間分配。分離各層,用EtOAc(25mL)萃取水相。將合并的有機(jī)相用鹽水(50mL)洗滌,用Na2S04干燥并真空濃縮。使用100G硅膠柱(梯度:DCM中1%-10%MeOH)純化SP4上的殘余物,得到橙色油狀的1,1-二甲基乙基[2-(4-{(2S,4R)-1-乙酰基-4-[(6-氟-2-吡啶基)氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫-6-喹啉基}-1H-吡唑-1-基)乙基]甲基氨基甲酸酯(260.2mg,0.423mmol,72.4%收率)[3]。
圖四 6-氟-2-氯吡啶的合成應(yīng)用3
參考文獻(xiàn)
[1]SNIDER ,BARRY,ZHOU, et al.PREPARATION OF PHANTASMIDINE AND ANALOGUES THEREOF[P].WO2011US63502,2012-06-14.
[2]BAKARY-BARRY ,Toure,GALLOP , et al.INDOLE COMPOUNDS AS ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS[P].WO2021US42355,2022-01-27.
[3]DEMONT ,Emmanuel,Hubert, et al.THETRAHYDROQUINOLINES DERIVATIVES AS BROMODOMAIN INHIBITORS[P].WO2010EP66701,2011-05-12.