簡(jiǎn)述

甘氨酰-甘氨酰-L-亮氨酸（Gly-Gly-Leu）化學(xué)簡(jiǎn)稱為GGL，是一種分子式為C₁₀H₁₉N₃O₄，分子量為245.2756的三肽化合物，是甘氨酰-甘氨酰-亮氨酸的L-構(gòu)型[1]。關(guān)于該物質(zhì)的物理性質(zhì)，主要包括以下數(shù)據(jù)：密度1.199g/cm³，沸點(diǎn)573.7℃ at 760 mmHg，閃點(diǎn)300.8℃，蒸汽壓1.17E-14mmHg at 25℃。2012年密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳育慶教授發(fā)現(xiàn)了三肽甘氨酰-甘氨酰-L-亮氨酸等15個(gè)化合物具有降糖作用并篩選出甘氨酰-甘氨酰-L-亮氨酸或甘氨酰-甘氨酰-D-亮氨酸藥效最佳[2]。

合成研究

多肽或三肽的合成有多種手段，傳統(tǒng)的方法有混合酸酐法、液相法、固相法、活潑酯法和偶聯(lián)試劑法。比較成熟的有兩大類：一是固相法，1936年美國(guó)著名生物化學(xué)家Bruce Merifield發(fā)明了多肽固相合成法(Solid Phase Peptide Synthesis SPPS)。由于其獨(dú)特的優(yōu)越性，大量具有重要生物活性的多肽、激素及蛋白質(zhì)在短短幾年內(nèi)被合成。固相合成法的原理是將目標(biāo)肽鏈的C端氨基酸的羧基通過適當(dāng)?shù)腖inker連接在不溶性的高分子上，結(jié)合在固相載體上的氨基酸作為氨基組分，和過量的活化羧基組分反應(yīng)連接，達(dá)到合成肽鏈的長(zhǎng)度后，除去側(cè)鏈保護(hù)基，然后從樹脂上切割下來(lái)。優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)化了反應(yīng)后處理操作，速度快，易于實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化，但不易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。對(duì)長(zhǎng)肽(10肽以上)可以顯示其優(yōu)點(diǎn)，但對(duì)短肽則無(wú)優(yōu)勢(shì)。二是液相法，即Boc保護(hù)法及混合酸酐法。其優(yōu)點(diǎn)是縮合收率較高，不易消旋化，可以工業(yè)化生產(chǎn)，但最后要脫保護(hù)基，進(jìn)行液相色譜制備純化。原料和生產(chǎn)成本高。

為了使相關(guān)化合物的合成更加高質(zhì)高效，研究人員綜合已有合成方法進(jìn)行改進(jìn)，得到如下方法：以亮氨酸和氯乙酰氯為起始原料，首先進(jìn)行?；磻?yīng)生成甘氨酰-亮氨酸氯代二肽，然后氨解得到甘氨酰-亮氨酸二肽；二肽再和氯乙酰氯進(jìn)行酰化反應(yīng)生成甘氨酰-甘氨酰-亮氨酸氯代三肽，然后再氨解得到甘氨酰-甘氨酰-亮氨酸三肽，含量大于99%，收率大于56%。上述方法用化學(xué)酰氯法合成三肽甘氨酰-甘氨酰-亮氨酸，同時(shí)適用于通式(glycyl) n-leucine的多肽，包括其L構(gòu)型甘氨酰-甘氨酰-L-亮氨酸和D構(gòu)型甘氨酰-甘氨酰-D-亮氨酸。不像固相法和液相法要進(jìn)行基團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)，然后裂解，再進(jìn)行液相HPLC制備，成本高，操作繁瑣，該方法實(shí)驗(yàn)步驟簡(jiǎn)單，原料易得，收率高，易于工業(yè)化生產(chǎn)[2]。

參考文獻(xiàn)

[1]周強(qiáng)強(qiáng),艾海馬,李亞軍,等.降糖新藥三肽Diapin的化學(xué)法合成[J].中國(guó)新藥雜志, 2020(5):4.DOI:CNKI:SUN:ZXYZ.0.2020-05-014.

[2]艾海馬,郭景軍,張冬平,等.化學(xué)法合成Diapin(甘-甘-亮,Gly-gly-leu)工藝.CN201510502614.4.