簡(jiǎn)述

吡唑[3,4-B]吡啶骨架廣泛存在于具有生物活性的天然化合物中，在藥物化學(xué)中被廣泛用作藥物核心單元，具有極其重要的作用[1]。5-溴-1H-吡唑[3,4-B]吡啶在吡唑[3,4-B]吡啶的基礎(chǔ)上引入溴原子，是一種應(yīng)用前景廣泛的鹵代雜環(huán)化合物。常溫常壓下，5-溴-1H-吡唑[3,4-B]吡啶表現(xiàn)為白色至黃色固體，相對(duì)密度約為1.894 g/cm³。關(guān)于該物質(zhì)的合成，可以3-氨基吡唑和2-溴丙二醛為原料完成，部分物理性質(zhì)如下：沸點(diǎn)，329℃ at 760 mmHg；閃點(diǎn)，152.8℃，折射率1.68。

用途

合成3-甲?；?1H-吡唑并[3,4B]吡啶-5-羧酸甲酯。步驟如下：以5-溴-1H-吡唑[3,4-B]吡啶的3取代羧酸為原料，經(jīng)過縮合得到weinreb酰胺5-溴-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑并[3,4B]吡啶-3-羧酰胺；再經(jīng)DHP保護(hù)得到5-溴-N-甲氧基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4B]吡啶-3-甲酰胺；weinreb酰胺用四氫鋁鋰還原得到5-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4B]吡啶-3-甲醛。以甲醛中間體經(jīng)過插羰反應(yīng)得到3-甲?；?1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4B]吡啶-5-羧酸甲酯，最后通過脫THP保護(hù)即可得到產(chǎn)品3-甲?；?1H-吡唑并[3,4B]吡啶-5-羧酸甲酯。該路線反應(yīng)條件溫和，后續(xù)操作簡(jiǎn)單，對(duì)環(huán)境友好，能夠以較高的收率和高純度制得產(chǎn)品，適用于工業(yè)化工藝放大[2]。

研究前景

肺動(dòng)脈高壓(Pulmonary arterial hypertension,PAH)是一種進(jìn)行性的惡性肺血管疾病，病理特征表現(xiàn)為患者的肺動(dòng)脈壓力(Pulmonary artery pressure,PAP)和肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR)持續(xù)性升高，最終會(huì)導(dǎo)致病人因右心功能衰竭而死亡。過去二十多年針對(duì)PAH病理機(jī)制的研究者普遍認(rèn)為，肺血管過度收縮及肺血管重構(gòu)與疾病發(fā)展密切相關(guān)。目前臨床上已批準(zhǔn)的PAH靶向治療藥物主要以舒張血管的降壓策略為主，而越來越多的研究揭示，肺血管重構(gòu)是PAH疾病進(jìn)展的本質(zhì)特征。上述藥物雖然可以暫時(shí)緩解患者的臨床癥狀，但隨著患者病情的進(jìn)展，血管重構(gòu)加劇，藥物擴(kuò)張血管作用減弱，療效下降，使得此類作用機(jī)制的藥物不適合PAH的長(zhǎng)期治療。因此，針對(duì)性改善肺血管的重構(gòu)有望成為肺動(dòng)脈高壓極具前景的新型治療策略。研究發(fā)現(xiàn)，以腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)抑制劑Compound C及可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(Soluble guanylate cyclase,s GC)激動(dòng)劑Riociguat為先導(dǎo)化合物，借助基于活性片段的藥物設(shè)計(jì)策略，設(shè)計(jì)、合成一系列吡唑[3,4-B]并吡啶類衍生物，通過系統(tǒng)構(gòu)效關(guān)系研究，最終篩選得到的化合物HLQ2g既能夠抑制與血管重構(gòu)密切相關(guān)的肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(Human pulmonary artery smooth muscle cells,HPASMCs)與人肺成纖維細(xì)胞(Human lung fibroblasts,HLF-1)的增殖又能夠舒張離體大鼠胸主動(dòng)脈血管環(huán)。與陽(yáng)性對(duì)照藥物Riociguat相比，HLQ2g的機(jī)制不同但體內(nèi)藥效相當(dāng)，初步證明了以改善血管重構(gòu)為主兼有舒張血管雙功能PAH治療策略的可行性?；谏鲜鲅芯浚蚩蓪?-溴-1H-吡唑[3,4-B]吡啶的研究目光放在藥物研究上，綜合鹵素原子與吡唑[3,4-B]并吡啶結(jié)構(gòu)或許會(huì)表現(xiàn)出意想不到的藥理活性[3]。

參考文獻(xiàn)

[1]林偉,莊蒼偉,胡秀秀,等.微波輻射下磷酸改性鈮酸催化的香豆素修飾吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物的高效合成[J].有機(jī)化學(xué),2020,40(02):408-416.

[2]酈榮浩,嚴(yán)德斌,王治國(guó),等.一種3-甲?；?1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸甲酯的合成方法:CN202110804006.4[P].CN202110804006.4.

[3]胡立慶.吡唑[3,4-b]并吡啶衍生物抗肺動(dòng)脈高壓活性、機(jī)制及優(yōu)化研究[D].中南大學(xué),2022.DOI:10.27661/d.cnki.gzhnu.2022.006094.