背景技術(shù)

尼達(dá)尼布是VEGFR.PDGFR.FGFR和FLT3多種激酶抑制劑，由勃林格殷格翰研發(fā)的一種用于治療特發(fā)性肺纖維化的藥物，于2014.10由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局首先批準(zhǔn)上市。2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯作為其重要中間體，本文將介紹一種合成簡(jiǎn)單、安全、易于放大生產(chǎn)的2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯的制備方法。

制備方法

1、(E)-3-(2-(羥基亞胺)乙酰氨基)苯甲酸的制備

在5L反應(yīng)瓶中加入1.5L水，1kg硫酸鈉，水和三氯乙醛(180.4g,1.1mol)，緩慢的加入3-氨基苯甲酸(137g,1mol)和鹽酸的混合液，攪拌加入鹽酸羥胺的水溶液(6mol/L,500ml)，升溫至100度。攪拌2小時(shí)，反應(yīng)完畢，自然降至室溫析出固體，抽濾，固體用水洗滌，60℃鼓風(fēng)干燥至干，得白色晶狀固體(E)-3-(2-(羥基亞胺)乙酰氨基)苯甲酸142g，收率68%。

2、2,3-二羰基吲哚酮-6-羧酸的制備

將200ml硫酸加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入(E)-3-(2-(羥基亞胺)乙酰氨基)苯甲酸(100g,0.48mol)，攪拌，升溫至70度，攪拌14小時(shí)，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液緩慢滴加到1L的水中，析出固體，抽濾，烘干后得產(chǎn)品2,3-二羰基吲哚酮-6-羧酸52g，收率56%。

3、2-羰基吲哚酮-6-羧酸的制備

將2,3-二羰基吲哚酮-6-羧酸溶解到500ml甲醇中，緩慢滴加水合肼(60ml)，攪拌升溫到60度。反應(yīng)4小時(shí)后蒸出甲醇，加入加入稀鹽酸，調(diào)節(jié)PH值為2-3，用DCM (500ml)萃取三次，合并有機(jī)相，蒸干后出固體，過(guò)濾得2-羰基吲哚酮-6-羧酸45g，收率：69%。

4、2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯的制備

將2-羰基吲哚酮-6-羧酸(40g,0.23mol)加入反應(yīng)瓶中，加入甲醇200ml中，攪拌，緩慢滴加氯化亞砜(32g,0.27mol)，升溫到60度。反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)完全后，蒸干，用甲醇打漿，過(guò)濾，烘干得2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯40g，收率：93%。1H-NMR(400MHz,25°C,DMSO-d6)：δ10.53(s,1H)，7.57(dd,J=7.72Hz,J=2.88Hz,1H)，7.34(d,J=7.72Hz,2H) ，3.84(s,3H)，3.57(s,1H)。

參考文獻(xiàn)

[1]山東軒德醫(yī)藥科技有限公司. 一種2-羰基吲哚酮-6-羧酸甲酯的制備方法:CN201611201518.7[P]. 2017-06-16.