簡介

2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯在醫(yī)藥、化工和功能材料等領(lǐng)域有著重要應(yīng)用。近年來這類產(chǎn)品得到了迅速的發(fā)展，但距離工業(yè)化生產(chǎn)尚有一定距離，因此，仍需化學(xué)工作者們繼續(xù)不懈努力[1]。

合成

圖1 2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯的合成路線

將4-甲氧基羰基甲基-3-硝基苯甲酸甲酯（153毫摩爾）溶于乙酸（800毫升）中，并使用5.0克鈀炭（10%）作為催化劑在室溫下氫化（50磅/平方英寸）2.5小時(shí)。2.5小時(shí)后，過濾催化劑。蒸發(fā)除去溶劑。用甲苯對(duì)殘留物進(jìn)行三尿酸鹽處理。過濾殘留物。在100°C下真空干燥殘留物得到標(biāo)題化合物2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯[2]。

圖2 2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯的合成路線

方法一：將13kg丙二酸，[4-（甲氧羰基）-2-硝基苯基]-二甲酯（41.77mol）在88L乙酸中的溶液在45°C和40-50 psi下，在1.3kg Pd/C 10%的存在下氫化。氫化停止后，將反應(yīng)加熱至115°C，持續(xù)2小時(shí)。過濾掉催化劑，并在約50°C下加入180L水。冷卻至5°C，離心并在50°C下干燥后分離產(chǎn)物2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯。產(chǎn)量：6.96kg（理論量的87.2%）。純度（HPLC）：99.8%。

方法二：將12.87千克丙二酸二甲酯（97.41摩爾）加入10.73千克叔丁胺酸鈉（97.41 mol）在35升1-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）中的熱溶液（75°C）中。10kg苯甲酸溶液。在75°C下加入在25L 1-甲基-2-吡咯烷酮中的4-氯-3-硝基-甲基酯（46.38mol）。在約75°C下攪拌1.5小時(shí)并冷卻至20°C后，用100L稀鹽酸將混合物酸化至pH 1。在約5°C下攪拌1.5小時(shí)后，通過離心分離產(chǎn)物并在40°C下干燥得到標(biāo)題化合物2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯。產(chǎn)量：13.78kg（理論量的95.4%）純度（HPLC）：99.9%。

圖3 2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯的合成路線

將叔丁基鉀（78.5 g，700 mmol）溶于二甲基甲酰胺（600 mL）中。在-10°C下，將氯乙酸甲酯（29.0 mL，330 mmol）和3-硝基苯甲酸甲酯（300 mmol）在二甲基甲酰胺（100 mL）中的溶液緩慢添加到反應(yīng)混合物中。在-10°C下繼續(xù)攪拌10分鐘。10分鐘后，倒入冰水（1.0升）和濃鹽酸（350毫升）的反應(yīng)混合物。過濾沉淀物。用水沖洗沉淀物。將甲醇中的殘留物重新結(jié)晶。在40°C的真空中干燥殘留物得到標(biāo)題化合物2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯。

參考文獻(xiàn)

[1]李誠,趙俊學(xué),李玉昊等.3-羥基-2-萘甲酸甲酯的合成[J].有色礦冶,2021,37(06):23-25.

[2] Roth, Gerald J.; et al. Design, Synthesis, and Evaluation of Indolinones as Triple Angiokinase Inhibitors and the Discovery of a Highly Specific 6-Methoxycarbonyl-Substituted Indolinone (BIBF 1120). Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(14), 4466-4480.