依度沙班是口服凝血因子Xa(FXa)抑制劑，臨床上主要用于治療接受下肢整形外科術(shù)后并發(fā)的靜脈血栓栓塞。根據(jù)逆合成分析，依度沙班主要由3個關(guān)鍵依度沙班中間體組成，分別為[(1R,2S,5S)-2-氨基-5-(二甲基氨基甲酰基)環(huán)已基]氨基甲酸叔丁酯，5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸，2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸乙酯。其中依度沙班中間體2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸乙酯合成相對簡單，2-氨基-5-氯吡啶和草酰氯單乙酯一步反應(yīng)即可得到，收率高且反應(yīng)條件溫和。本文主要介紹另外兩個依度沙班中間體的合成。

制備方法

1、依度沙班中間體-順環(huán)己二胺片段2的合成

2007-2014年，第一三共株式會社陸續(xù)申請了多項工藝優(yōu)化的路線專利，公開了一條生產(chǎn)順環(huán)己二胺片段的合成路線。

以經(jīng)過4次重結(jié)晶、拆分后得到的(S) - 環(huán)己-3-烯-1-羧酸為起始物料，在NBS/CaO體系中進行溴代內(nèi)酯化反應(yīng)成環(huán)，得光學純的(1S,4S,5S)-4-溴 -6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮。再與二甲胺經(jīng)開環(huán)后在氨水作用下經(jīng)環(huán)氧化、胺化開環(huán)反應(yīng)，獲取鄰位反式的氨基和羥基取代的環(huán)己甲酰胺片段。用Boc酸酐保護環(huán)己甲酰胺片段的氨基，得[(1R,2R,5S)-5-(二甲基氨基甲?；?-2-羥基環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯。該中間體在三乙胺的堿性條件下，與甲磺酰氯經(jīng)親核取代構(gòu)建離去基團，得(1R,2R,4S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(二甲基氨基甲?；?環(huán)己基甲磺酸酯。在60℃下再與疊氮化鈉反應(yīng)，并構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，得[(1R,2S,5S)-2-疊氮-5-(二甲基氨基甲酰基)環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯，該步驟以十二烷基氯化吡啶錙鹽作相轉(zhuǎn)移催化劑，降低直接使用疊氮化鈉的危險。最后在鈀/炭催化下，用甲酸銨還原得到依度沙班中間體-順環(huán)己二胺片段。

2、依度沙班中間體-噻唑環(huán)片段3的合成

2012年，第一三共株式會社公開了一條生產(chǎn)噻唑環(huán)片段的合成路線。

以1-甲基4哌啶酮為起始物料，與硫磺粉、單氰胺經(jīng)縮合反應(yīng)合成噻唑環(huán)，得5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺。在氮氧自由基化合物4-羥基 -2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-piperidinooxy，TEMPOL)和氫溴酸條件下，35-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺與亞硝酸鈉經(jīng)重氮化和溴代反應(yīng)，并用對甲苯磺酸成鹽，得2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶對甲苯磺酸鹽。該中間體在深冷條件下用正丁基鋰和二氧化碳脫鹵素得羧酸鋰鹽，再用鹽酸中和，得到依度沙班中間體-噻唑環(huán)片段。

參考文獻

[1]王思凱,宋勝杰,馬良秀,等. 依度沙班合成工藝的研究進展[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2024,55(7):909-918. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2024.07.003.