背景[1]
左旋沙丁胺醇酒石酸鹽英文名稱：Levosalbutamoltartrate;(alpha1R)-alpha1-(((1,1-Dimethylethyl)amino)methyl)-4-hydroxy-1,3-benzenedimethanol(2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioate(2:1);XopenexHFA，中文全稱為(R)-α1-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-4-羥基-1，3-苯二甲醇酒石酸鹽。左旋沙丁胺醇酒石酸鹽是一種非常有效地腎上腺素類β受體激動劑，它對β-1和β-2受體具有很高的選擇性，目前廣泛用于哮喘的治療。
此類β受體激動劑較其他的β受體激動劑有毒副作用小的特點。藥物學研究表明，左旋沙丁胺醇酒石酸鹽較右旋沙丁胺醇酒石酸鹽的藥效高出80倍，而且左旋沙丁胺醇酒石酸鹽在體內(nèi)的吸收率也比右旋沙丁胺醇高。
左旋沙丁胺醇酒石酸鹽的難點在于制備外左旋沙丁胺醇，目前，消旋沙丁胺醇的合成工藝比較成熟。光學純沙丁胺醇主要是用化學拆分方法制備。一種是直接拆分法，即直接拆分消旋體沙丁胺醇，以萘普生或酒石酸為拆分劑。另外一種是間接拆分法，即拆分沙丁胺醇前體，然后再通過幾步反應(yīng)得到最終的光學純沙丁胺醇。第三種是美國專利US6365756公開的技術(shù)，將消旋沙丁胺醇的雙羥基保護后通過拆分制備沙丁胺醇，光學純度較低。
左旋沙丁胺醇酒石酸鹽
應(yīng)用[3]
β2-沙丁胺醇能受體對氣道平滑肌的活化作用導(dǎo)致了腺苷酸環(huán)化酶的活化，也導(dǎo)致了胞內(nèi)環(huán)-3’，5’-一磷酸腺苷(環(huán)AMP)濃度的增大。環(huán)AMP濃度的增大導(dǎo)致蛋白激酶A的活化，從而抑制了肌漿球蛋白的磷酸化和胞內(nèi)離子鈣濃度的降低，達到松弛的效果。從氣管到終端細支氣管，左旋沙丁胺醇酒石酸鹽松弛了整個氣道的平滑肌。
左旋沙丁胺醇酒石酸鹽作為功能性拮抗劑，不受相關(guān)致痙藥的影響而放松氣道，因此使氣道免受支氣管收縮藥的影響。環(huán)AMP濃度的增大也可以抑制氣道中肥大細胞釋放出媒介物。因此左旋沙丁胺醇酒石酸鹽用于治療和防止成人及6歲以上兒童呼吸道阻塞性疾病如哮喘。
藥物的相互作用
1．β-腎上腺素受體拮抗劑可對抗左旋沙丁胺醇酒石酸鹽的作用，使哮喘患者發(fā)生嚴重支氣管哮喘。
2．與碳酸酐酶抑制劑和噻嗪類利尿藥合用，特別是β-腎上腺素受體激動劑劑量過大時，可引起心電圖變化或低血鉀，建議不同時使用。
3．左旋沙丁胺醇酒石酸鹽與地高辛合用，可使地高辛的血藥濃度增加16%～22%，左旋沙丁胺醇酒石酸鹽與地高辛合用對血藥濃度的影響尚不清楚，二者合用時應(yīng)監(jiān)測地高辛的血藥濃度。
禁用
禁用于對左旋沙丁胺醇酒石酸鹽或沙丁胺醇鹽酸鹽，以及沙丁胺醇過敏患者。
制備[2]
1.左旋沙丁胺醇酒石酸鹽的粗品制備
在20℃和氮氣保護下，向配有冷凝器、溫度計和機械攪拌的2L反應(yīng)器中加入沙丁胺醇堿(200g)、D-DBTA(150g)和甲醇(900mL)。溫度從20℃升到32℃以形成溶液。將溶液冷卻到25℃，加入第二部分D-DBTA(150g)。溶液加熱到60-63℃。將溶液冷卻到50℃并用純(R)-SLB.D-DBTA(對映體過量＞99％，0.350g)進行種晶。形成沉淀，同時將該混合物在50℃保持30min，然后在2小時內(nèi)冷卻到-5±2℃，并在此溫度下保持2小時，隨后出現(xiàn)固體。過濾收集固體，并用冷甲醇(2×100mL)洗滌。得到濕固體形式的粗左旋沙丁胺醇酒石酸鹽(319.14g)。
2.純左旋沙丁胺醇酒石酸鹽的制備
室溫和氮氣保護下，在配有冷凝器、溫度計和機械攪拌的1L反應(yīng)器中將濕(R)-SLB.D-DBTA(干燥損失21.7％，319.14g)在甲醇(660mL)中配成懸浮液。將懸浮液加熱到溫和的回流溫度(62-63℃)直到溶液形成。溶液冷卻到60℃，并用活性炭(2.5g)處理。在60-62℃處理15分鐘后過濾除去活性炭，而溶液繼續(xù)保持在60-62℃以免結(jié)晶。
濾液為透明溶液，冷卻到50℃以得到晶體。溶液在50℃保持30分鐘，在2小時內(nèi)冷卻到-5℃，并在此溫度下保持3小時。過濾收集固體，并用冷甲醇(160mL)和醋酸乙酯(3×160mL)洗滌得到濕固體(253.6g)。濕固體在真空下于20-25℃干燥24小時得到純(左旋沙丁胺醇酒石酸鹽(干重213.5g)。結(jié)晶收率為87.6％。從外消旋沙丁胺醇算起的總收率為42.7％。純左旋沙丁胺醇酒石酸鹽的對映體過量為99.8％。
主要參考資料
[1] 陳飛亞, 胥翠, 魏天航, & 許佑君. (2017). 左旋沙丁胺醇的合成工藝改進及有關(guān)物質(zhì)研究. 中南藥學(10), 1378-1382.
[2] 何煒, 張邦樂, 李曉曄, 劉鵬, 孫曉莉, & 張生勇. (2006). 左旋沙丁胺醇鹽酸鹽的合成. 中國藥物化學雜志, 16(4), 222-225.
[3] 陳揚, 劉相奎, 張小敏, & 袁哲東. (2006). 鹽酸左旋沙丁胺醇的制備. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 37(6), 376-378.