D-青霉胺臨床用于重金屬解毒、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肝豆狀核變、胱氨酸尿及其結(jié)石、高血壓以及用作免疫抑制劑。D-青霉胺可作原料藥，也可作為中間體，進一步深加工成青霉胺衍生物。其化學(xué)名為β，β-二甲基半胱氨酸。

D-青霉胺的制備，工業(yè)上一般采用青霉素降解法，屬于青霉素的半合成產(chǎn)品。目前沒有查詢到關(guān)于D-青霉胺制備的中國發(fā)明專利。相關(guān)論文有：許素珍（抗菌素，l982，7(5)：338-339）采用青霉素鉀鹽和水合肼反應(yīng)，制得青霉胺的純度在92.7-95.5%。葛欣（當(dāng)代化工，2003，32（3）：135-136）采用青霉素GK和苯肼或2，4二硝基苯肼為原料，以水為溶劑，在氮氣保護下回流，一步反應(yīng)制備青霉胺，產(chǎn)品純度為96.2%。張倩影（上海大學(xué)學(xué)報，2002，8（5）：456-458）將青霉素G鉀鹽水溶液和苯胺，加入甲苯和冰醋酸，一步反應(yīng)，僅制得了青霉胺，但沒有檢測純度。通過研究上述幾種方法并結(jié)合產(chǎn)業(yè)化要求的實際情況，發(fā)現(xiàn)其存在以下問題：胺類毒性大，易污染環(huán)境，只有苯肼、肼等無水肼類在無水有機相中與青霉素反應(yīng)，直接得到溶媒不溶性的青霉胺，但一步反應(yīng)，青霉胺的純度和質(zhì)量并不高，報道的青霉胺最高純度只有96.2%，作為藥品，質(zhì)量有待進一步提高。另外，青霉胺分子結(jié)構(gòu)中含有羧基、氨基和巰基，在水溶液中遇空氣極易發(fā)生雙分子縮合，生成雜質(zhì)二硫青霉胺，在與苯肼反應(yīng)時，若反應(yīng)體系有水或空氣，雜質(zhì)含量明顯增加，青霉胺遇金屬也會立即反應(yīng)，這些都使工業(yè)生產(chǎn)高純度D-青霉胺有一定難度。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有工藝技術(shù)路線難以獲得高純度D-青霉胺的缺陷，通過青霉素鹽水解開環(huán)、脫羧、與有機溶劑中的苯肼親核反應(yīng)等三步反應(yīng)，提供一種工藝操作簡單，污染少，適用于工業(yè)生產(chǎn)99.0%以上高純度D-青霉胺的制備方法。

本發(fā)明采取的技術(shù)方案：

一種高純度D-青霉胺的制備方法,其特征是包括如下反應(yīng)和步驟:

（1）水解反應(yīng)：原料青霉素鹽（Ⅰ）的水溶液，加入所述青霉素鹽（Ⅰ）摩爾比1/1的強堿水溶液水解，使四元環(huán)上的酰氨鍵斷裂開環(huán)，再加入所述青霉素鹽（Ⅰ）摩爾比1/1的強酸，轉(zhuǎn)化為游離的青霉噻唑酸（Ⅱ）；

（2）脫羧反應(yīng)：步驟（1）獲得的青霉噻唑酸（Ⅱ）在有機溶劑中，65-130℃加熱回流10-30小時，脫去四元環(huán)開環(huán)形成的羧基，得到脫羧青霉噻唑酸（Ⅲ）；

（3）苯肼親核反應(yīng)：將步驟（2）得到的脫羧青霉噻唑酸（Ⅲ）溶于有機溶劑，加入苯肼，摩爾比為1/1-1/1.5，氮氣保護，65-130℃加熱回流1-2小時，生成的D-青霉胺不溶析出，降至20-25℃，過濾得D-青霉胺（Ⅳ）的粗品；

（4）結(jié)晶：所述粗品加水溶解至飽和，加入3-6倍水體積的有機溶劑，0-5℃結(jié)晶，過濾干燥，得含量大于99.0%、雜質(zhì)二硫青霉胺含量0.5-0.8%的高純度D-青霉胺。

所述的原料青霉素鹽為青霉素G鉀、鈉鹽，或青霉素V鉀鹽，或青霉素發(fā)酵提取生產(chǎn)過程回收的粗品或母液。

步驟（1）、（2）、（3）、（4）中所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇。

本發(fā)明的優(yōu)點是：

采用本發(fā)明的方法制備高純度D-青霉胺，總收率在60-70%，含量可達99.0%以上。本發(fā)明公開的工藝合成D-青霉胺，具有純度高、收率高、工藝簡單等優(yōu)點，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

青霉素降解正好生成青霉噻唑酸，在青霉素發(fā)酵提取工業(yè)生產(chǎn)過程中，不合格產(chǎn)品青霉素工業(yè)鹽，或者回收的粗品或母液，都可作為原料生產(chǎn)青霉胺，變廢為寶，生產(chǎn)成本低。