概述【1】
D—青霉胺(β，β—2甲基半胱氨酸)是一種從青霉素分離出來的氨基酸，在細胞培養(yǎng)中是脊髓灰白質炎病毒復制有效抑制物，對柯薩奇(Coxsackie)和艾柯(ECHO)病毒作用弱。D—青霉胺的抑制作用可被苯丙氨酸，酪氨酸、色氨酸、亮氨酸和銅、鐵鹽所阻斷。青霉胺的左旋對映體對脊髓灰白質炎病毒沒有作用。
感染后1或1．5小時內(nèi)加入右旋青霉胺時，抗病毒活性最強，其抑制作用可以完全逆轉，在這方面D—青霉胺類似胍和HBB。D—青霉胺的氨基是抗脊髓灰白質炎病毒的活性基團，乙?；罂共《净钚约聪?。D—青霉胺影響脊髓灰白質炎病毒復制的確切分子步驟尚不清楚。
藥動學【2】
口服后吸收良好，但變異大，tmax為1～3h，在體內(nèi)不易破壞，80％以上的藥物與血漿蛋白結合，在肝中代謝，主要經(jīng)過尿排泄，少量通過糞排泄，呈二相消除，初始t1/2為1～3h，然后變?yōu)榫徛啵幬飶慕M織緩慢釋放。
用途
本品為青霉素代謝產(chǎn)物，為含有巰基的氨基酸，對金屬離子有較強的絡合作用。用于抗肝纖維化、肝豆狀核變性，以及慢性鉛、汞中毒。此外，尚可治療某些免疫性疾病，如類風濕關節(jié)炎、與自體免疫有關的慢性活動性肝炎等。同時它還可以作為許多天然產(chǎn)物和藥物合成的關鍵中間體。
制備【3】
D-青霉胺的制備可采用全合成法或青霉素降解法。
全合成法因為路線較長，且要用到劇毒物質氫氰酸，所以工業(yè)上一般采用青霉素降解法。青霉素降解法早期采用汞鹽，后來改用多種親核試劑，如苯肼、水合肼等。英國專利曾報道使用青霉素V酸或青霉素G酸為原料，以三氯甲烷、二氯甲烷等為多種溶劑，副產(chǎn)物在有機相中，產(chǎn)物D-青霉胺在水中，但是實驗發(fā)現(xiàn)純化困難，而且青霉素V 酸等原料價格昂貴，不利于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。
用青霉素G鉀鹽( PGK)為原料，苯胺為親核試劑，甲苯、水和冰醋酸為混合溶劑時，可以以64%的產(chǎn)率高純度得到D-青霉胺，此法具有操作簡便、產(chǎn)品質量好、對原料質量要求較低且價格低廉等優(yōu)點，是一種理想的工業(yè)方法(見圖1) 。
反應機理：
根據(jù)反應產(chǎn)物的結構，我們推測該反應機理可能如圖2所示:
首先，一份子苯胺進攻青霉素G鉀鹽1的β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基碳原子，使內(nèi)酰胺發(fā)生開環(huán)，形成中間體A；緊接著，第二份的苯胺進攻A中噻唑環(huán)上的碳原子，進一步使噻唑環(huán)發(fā)生開環(huán)斷裂，生成D-青霉胺3和中間體西佛堿B；由于中間體B不穩(wěn)定，它很容易直接發(fā)生異構化而生成更穩(wěn)定的異構體4。
功效【4】
1. 吡哆醇的掊抗劑
青霉胺可以滅活吡哆醇磷酸鹽。青霉胺是通過自己的巰基與醛基相結合而實現(xiàn)的。有趣的是在類風濕病和系統(tǒng)性硬化的病人中，發(fā)現(xiàn)色氨酸代謝有異常。進行飲食負荷試驗時更為明顯。吡哆醇可以使色氨酸代謝恢復。色氨酸代謝產(chǎn)物排出減低時，臨床癥狀亦隨之好轉。
以此觀之，吡哆醇能改善類風濕病的癥狀。而青霉胺由于滅活吡哆醇磷酸鹽，應當加重類風濕病的癥狀，可是反而能使之減輕。青霉胺治療時加用維生素B6亦不見有其他特殊作用。青霉胺滅活吡哆醇磷酸鹽時究竟具有什么意義，目前仍不清楚。
2. 抗病毒作用
應用青霉胺治療類風濕病時，發(fā)現(xiàn)類風濕因子滴定價逐漸下降，停藥后則又上升，認為這是青霉胺治療后除去了抗原—病毒刺激的結果。青霉胺的抗病毒作用在實驗室中亦得到證實。這種抗病毒作用與巰基化合物的菲特異性作用無關，亦不取決予維生素B6的拮抗作用。對脊髓灰質炎病毒研究結果說明，青霉胺抑制病毒的生長是由于阻斷病毒核糖核酸復制并影響病毒蛋白功能所致。
3. 免疫抑制作用
青霉胺的作用在于干擾病毒核糖核酸和蛋白的合成。在免疫的慢性炎癥時，D——青霉胺影響巨噬細胞的功能，導致T輔助細胞的反應加強。在13例類風濕病患者中用青霉胺300-600mg/日24周，發(fā)現(xiàn)T淋巴細胞百分數(shù)升高及細胞數(shù)減少，血清IgM減少。在動物實驗中證明，對原發(fā)性免疫反應有抑制作用。
4. Lathyrogenic 作用
纖維組織的產(chǎn)生是風濕性疾病病理的主要方面。它的損害可以影響疾病的發(fā)展。青霉胺阻礙可溶性膠原成熟為不溶性聚合體。這種聚合體在機體內(nèi)部即為纖維。青霉胺同樣可以減慢膠原的合成。
不良反應
1．對腎臟有刺激作用，偶見蛋白尿、血尿、頭痛、咽痛、發(fā)熱、淋巴結腫大、惡心、食欲減退等。
2．對骨髓有抑制作用，可出現(xiàn)白細胞和血小板減少。
3．可產(chǎn)生短暫皮疹、剝脫性皮炎等，長期服用可引起視神經(jīng)炎。
注意事項
1．用前需做青霉素過敏試驗。
2．慢性鉛、汞中毒者，一般可用l-3個療程，每個療程間隔2～3d。
3．治療肝豆狀核變性，一般需服用半年到1年。
4．用藥期間需經(jīng)常檢查尿常規(guī)。
5．腎功能不全者及孕婦忌用。
藥物相互作用【5】
1．本品可加重抗瘧藥、金制劑、免疫抑制劑、保泰松對造血系統(tǒng)和腎臟的不良反應。
2．口服鐵劑患者，本品宜在服鐵劑前2h口服，以免減弱本品療效。
參考文獻
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