背景及概述^[1][2]

由SymbiomixTherapeutics公司研發(fā)的塞克硝唑(secnidazole)于2017年9月15日經(jīng)美國FDA批準上市，商品名為Solosec。該藥用于治療成年女性的細菌性陰道炎(BV)，此前，塞克硝唑由羅納普朗克公司研發(fā)，于1980年首次在瑞士上市，隨后陸續(xù)在中國、法國等國家上市，臨床上主要用于治療由陰道毛滴引起的尿道炎和陰道炎、阿米巴病和藍氏賈弟鞭毛蟲病等。塞克硝唑血漿半衰期較長，可采用單一口服療法，一次口服塞克硝唑2g。塞克硝唑的中文化學(xué)名稱：1-(2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；分子式：C7H11N3O3；分子量：185.18；CAS登記號：3366-95-8。目前，現(xiàn)有塞克硝唑的合成工藝為：在強酸或強堿條件下，通過2-甲基-5硝基咪唑與氯丙醇、環(huán)氧丙烷或環(huán)氧丙烷硫酸酯等反應(yīng)得到塞克硝唑。上述工藝存在很多不足之處：例如，(1)需要用到大量腐蝕性強的酸，比如有毒的甲酸，發(fā)煙硫酸等，導(dǎo)致后續(xù)的回收處理工藝較繁瑣；(2)所用到的環(huán)氧丙烷沸點低，易揮發(fā)，不易操作；(3)反應(yīng)原料2-甲基-5-硝基咪唑的利用率低；(4)所制備的塞克硝唑的收率低。

作用與用途^[3]

1）作用機制：與其他5-硝基咪唑類藥物相同，塞克硝唑被動擴散進入微生物體內(nèi)，通過5-硝基基團的還原作用活化，由于其電子親和力比還原的鐵氧化還原蛋白大，從而妨礙正常的電子流。塞克硝唑?qū)捬跷⑸镉羞x擇性毒性，并具有低的抗兼性和需氧微生物的活性。可以選擇性地破壞靶細胞的DNA，使DNA斷裂、DNA雙螺旋空間結(jié)構(gòu)解體，從而導(dǎo)致合成蛋白質(zhì)模板功能的喪失，其細胞毒性與靶細胞DNA的胸腺嘧啶、腺嘌呤含量呈正比。

2）抗原蟲和抗菌作用　離體試驗結(jié)果表明，塞克硝唑與甲硝唑具有近似的抗陰道滴蟲和溶組織內(nèi)阿米巴活性。對11株泌尿生殖道的陰道毛滴蟲(1株標(biāo)準株，10株自患者體內(nèi)分離得到)，兩者均有較好的抑制和殺滅作用。塞克硝唑和甲硝唑的最小抑菌濃度分別為0.7mg/L、0.60mg/L，最小殺蟲濃度分別為0.63mg/L、0.42mg/L。離體抗蘭伯鞭毛蟲屬試驗表明，塞克硝唑使蘭伯鞭毛蟲滋養(yǎng)體減少50%需要的量比甲硝唑低10倍。研究表明，塞克硝唑治療阿米巴屬引起的感染治愈率95%～100%，蘭氏賈第鞭毛蟲引起的感染治愈率89%～92%，泌尿生殖系統(tǒng)的毛滴蟲感染治愈率92%～100%。塞克硝唑和甲硝唑表現(xiàn)了近似的抗脆弱類桿菌活性，在對臨床分離的16種脆弱類桿菌的研究中發(fā)現(xiàn)，塞克硝唑抗菌譜及藥理作用與甲硝唑相似，低于替硝唑。

藥動學(xué)^[3]

1）吸收和分布　塞克硝唑口服吸收很好，和靜注無顯著差異?？诜挽o注后均能快速分布全身，10分鐘可達最高血藥濃度的一半。但塞克硝唑在體內(nèi)分布不廣泛，穩(wěn)態(tài)分布容積小(49.2L)，在靶組織、器官內(nèi)血藥濃度較高。蛋白結(jié)合率約15%。塞克硝唑可通過胎盤并能分泌至乳汁中。單劑量口服0.5～2g，生物利用度為(100±26)%，1次給藥后的血藥濃度(Cmax)為35.7～46.3mg/L，峰值時間(Tmax)為1.42～3小時。Cmax和濃度-時間曲線下面積(AUC)與劑量明顯相關(guān)。健康人口服單劑量的塞克硝唑2g后，24小時平均血漿濃度范圍是17.8～20.8mg/L，48小時是8.7～9.4mg/L，72小時是3.9～4.8mg/L。健康已婚女性受試者，單次使用塞克硝唑陰道泡騰片250，500，750mg后的Tmax分別為12.2，14.0，18.0小時，Cmax分別為3.58mg/L、5.42mg/L、8.00mg/L，AUC分別為103.52，190.99，296.92mg·h/L，與口服制劑相比吸收較慢，峰濃度較低，吸收量較少。說明泡騰片全身作用較小，不良反應(yīng)也較小，局部殘留較多有利于發(fā)揮局部治療作用。多次使用塞克硝唑陰道泡騰片500mg后的Cmax=14.30mg/L，Tmax=11.6小時，AUC=520.14mg·h/L，Cmax和AUC與單次用藥相比明顯增大，說明該藥有一定的蓄積，多次用藥應(yīng)引起注意。研究發(fā)現(xiàn)該藥的吸收量(AUC，Cmax)與劑量基本成正比，峰值時間(Tmax)隨劑量而延長，出現(xiàn)這一特殊情況，可能與陰道局部容積及局部體液的限制有關(guān)。

2）代謝和排泄　塞克硝唑主要在肝臟代謝，50%的藥物以原形從腎排出。主要代謝物為RP35843。塞克硝唑?qū)Ω渭毎豍450酶無誘導(dǎo)或抑制作用。塞克硝唑的t1/2β為17～29小時，比其他5-硝基咪唑類化合物長，如甲硝唑7～8小時、替硝唑12～13小時、奧硝唑13小時。由于塞克硝唑半衰期較長，可以單劑量給藥，提高患者的依從性。

臨床應(yīng)用^[3]

1）阿米巴病　5-硝基咪唑類，包括塞克硝唑、甲硝唑、替硝唑和奧硝唑，是治療侵入性阿米巴病最有效、最常用的藥物，也用于治療腸外感染。臨床試驗通常按世界衛(wèi)生組織定義的寄生蟲學(xué)根除和臨床痊愈的標(biāo)準判斷治愈率。Botero報道，對100例有腹痛、痙攣、腹瀉、痢疾綜合征等癥狀的阿米巴病患者，以塞克硝唑單劑量2g治療，5和21天后進行臨床檢查，3小時和72小時進行不良反應(yīng)評估。結(jié)果顯示，服用5天后結(jié)腸炎治愈率為83%，21天后為75%，寄生蟲治愈率(排泄物中無原生蟲囊)分別為88%和75%。其中17%的病例出現(xiàn)不良反應(yīng)，多數(shù)較輕，包括腹痛、惡心、頭暈和金屬味覺等。在巴西進行的一項對38例非痢疾性阿米巴結(jié)腸炎患者的臨床試驗中，治愈率達97.4%，而安慰劑組(12例)治愈率僅8.3%。

2）賈第蟲病　塞克硝唑?qū)Z第蟲病的治愈率在90%以上，與甲硝唑、替硝唑和奧硝唑的臨床結(jié)果相似。塞克硝唑與其他三種藥物相比，優(yōu)勢在于單劑量給藥即可治愈。巴西研究人員進行了一項成人賈第蟲病患者的對照試驗(222例)，給予單劑量30mg/kg塞克硝唑或甲硝唑250mg，每日2次，連續(xù)5天，結(jié)果塞克硝唑組治愈率為92%，甲硝唑組治愈率為88.2%。

3）滴蟲病　毛滴蟲病由陰道毛滴蟲引起，是最常見的非病毒的性傳播疾病之一。5-硝基咪唑類是治療這些感染的選擇。單劑量塞克硝唑2g，2～3天泌尿生殖系統(tǒng)的毛滴蟲患者寄生蟲根除率92.6%～95.6%，20天根除率高達100%，與單劑量2g甲硝唑(82%～97%)、替硝唑(81%～100%)的根除率相似。另有報道，50例陰道滴蟲患者口服單劑量塞克硝唑2g，治愈率94%，耐受性好，只有8例(16%)有輕度不良反應(yīng)，如頭暈、惡心等。

4）細菌性陰道炎　細菌性陰道炎是常見的下陰道感染，發(fā)生率通常估計有5%～45%。在一項隨機雙盲陽性對照試驗中，細菌性陰道炎患者接受塞克硝唑單劑量2g(n=65)或替硝唑2g(n=64)治療。結(jié)果塞克硝唑和替硝唑的臨床恢復(fù)率分別為90.8%、87.5%，微生物學(xué)治愈率分別為81.5%、78.5%，療效基本相似；兩組的不良反應(yīng)均較輕微，癥狀相似，與其他硝基咪唑類藥物的不良反應(yīng)相同。另一臨床試驗報道，塞克硝唑單劑量2g，臨床治愈率83.3%，實驗室檢查治愈率為80.8%；而甲硝唑800mg/d連續(xù)給藥7天，治愈率分別為74.8%、68.7%。試驗結(jié)果說明塞克硝唑與甲硝唑相比，治療細菌性陰道炎效果較好，且單劑量用藥，簡單方便，耐受性和依從性較好。

安全性^[3]

大鼠急性毒性試驗結(jié)果表明，塞克硝唑毒性極低，半數(shù)致死量(LD50)約2.5g/kg。長期毒性試驗中，給狗按400mg/(kg·d)連續(xù)給藥1個月，耐受性良好；以200mg/(kg·d)連續(xù)給藥3個月后，表現(xiàn)有神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。給懷孕的小鼠、大鼠或兔使用塞克硝唑未發(fā)現(xiàn)致畸作用，但因其可通過胎盤并可分泌至乳汁中，妊娠前3個月及哺乳期婦女不宜服用。未觀察到塞克硝唑?qū)π坌陨沉τ杏绊?。對塞克硝唑陰道泡騰片進行家兔陰道刺激性試驗，未見明顯的陰道刺激性反應(yīng)。

耐受性及不良反應(yīng)^[3]

塞克硝唑2g單劑量口服(或30mg/kg)耐受性良好。泡騰片外用單劑量125，250，500，750mg耐受性良好；250mg/d，連用7天，耐受性良好；500mg/d，連用7天，個別病例出現(xiàn)外陰輕微刺激。塞克硝唑口服常見不良反應(yīng)如下：惡心、嘔吐、舌炎、厭食、上腹部疼痛和金屬樣異味等胃腸道反應(yīng)，發(fā)生率約2%～10%；頭痛、頭暈，發(fā)生率約2%；部分患者出現(xiàn)輕度白細胞計數(shù)異常，但無臨床意義；部分阿米巴病患者血中尿素氮水平明顯增加，但仍在正常范圍內(nèi)；偶見蕁麻疹，少見眼瞼和外陰水腫、皮膚紅斑、流涎、多汗、眩暈、感覺異常和共濟失調(diào)等。

用法^[3]

成人：治療腸阿米巴病，2g，一次頓服；治療肝阿米巴病，1.5g/次，一日1次，連服5日。

兒童：治療腸阿米巴病，參考成人劑量酌減；治療肝阿米巴病，口服30mg/kg，一日1次，連服5日。

制備^[1]

以2-甲基咪唑(1)為起始原料，在碳酸鉀的催化下與氯丙酮發(fā)生N-烴化反應(yīng)，得到1-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酮(2)，2經(jīng)硝酸和五氧化二磷硝化得到1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)丙-2-酮(3)，3經(jīng)硼氫化鈉還原得到塞克硝唑(secnidazole)。合成路線如下所示。

主要參考資料

[1] 塞克硝唑(Secnidazole，Solosec)

[2] CN201410002909.0合成塞克硝唑的方法及塞克硝唑

[3] 塞克硝唑的研究進展