背景及概述

6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸(簡稱DON)是一種谷氨酰胺拮抗劑，由于其與谷氨酰胺的結構相似性，6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸可以進入其催化中心并通過共價結合或烷基化來抑制其活，可以非常廣譜且有效的抑制以谷氨酰胺為底物的多種酶的活性。目前，該化合物有研究用于腫瘤等疾病的治療。

應用領域

6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸屬于谷氨酞胺拮抗劑，具有抑制腫瘤生長的作用，但無法區(qū)分正常細胞與腫瘤細胞，在臨床試驗中，存在嚴重的胃腸毒副作用，病人會出現(xiàn)腹瀉、嘔吐等癥狀。最終，臨床試驗被暫停，但其抗腫瘤作用越來越受到重視，人們著重于研究6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸前藥的制備。6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸的毒性源自藥效作用機理，常規(guī)的結構修飾無法在保持藥效的情況下實現(xiàn)減毒作用，只有通過引入具有特異性識別功能的靶向基團，設計合成腫瘤靶向性6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸前藥，選擇性地將藥物遞送至病灶部位，才能降低對正常細胞、組織和器官的毒性作用，從而提高其治療窗。

此外，6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸代謝干預后的銀屑病病變處皮膚增厚明顯減少，免疫細胞的浸潤減少，6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸能夠有效抑制炎癥局部免疫反應；同時，6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸緩解了銀屑病脾臟腫大現(xiàn)象，對銀屑病的炎性免疫反應也進行了有效抑制；通過檢測銀屑病皮膚炎癥部位促炎因子的表達，6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸也抑制了此類基因的表達，6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸有效減輕了銀屑病的癥狀。

制備

以谷氨酸為起始物料制備6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸[1]，其合成反應式如下圖所示。

圖1 6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸的合成反應式

參考文獻

[1]Journal of the American Chemical Society, , vol. 80, p. 3941,3943.